Właściwości farmakodynamiczne oktreotydu

Oktreotyd, substancja czynna preparatu Okteva, należy do grupy farmakoterapeutycznej somatostatyny i jej analogów (kod ATC: H01CB02). Jest to syntetyczny oktapeptyd będący pochodną naturalnie występującej somatostatyny. Jego właściwości farmakologiczne są podobne do naturalnego hormonu, jednak charakteryzuje się znacząco dłuższym okresem działania. Głównym mechanizmem działania oktreotydu jest hamowanie patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Mechanizm działania

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, z większą selektywnością w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.²

U zdrowych ochotników oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje działanie hamujące na:

• uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez podanie insuliny
• poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę
• uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)³

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH, w mniejszym stopniu wpływając na insulinę. Co istotne, jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów, co występuje na przykład w przypadku GH u pacjentów z akromegalią.⁴

Efekty kliniczne w różnych jednostkach chorobowych

Akromegalia

U pacjentów z akromegalią preparat Okteva, podawany w odstępach 4-tygodniowych, zapewnia stabilne stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, co prowadzi do równomiernego zmniejszenia stężenia hormonu wzrostu i normalizacji stężenia IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) w surowicy u większości pacjentów. Terapia oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu znacząco redukuje objawy kliniczne choroby, takie jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów oraz zespół cieśni nadgarstka.⁵

Wykazano, że u dotychczas nieleczonych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu, podawanie oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu prowadzi do zmniejszenia objętości guza o ponad 20% u znacznego odsetka pacjentów (50%). Zgłaszano również przypadki, w których wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu powodowały obkurczenie guza przysadki wydzielającego GH przed zabiegiem chirurgicznym. Należy jednak pamiętać, że stosowanie oktreotydu nie powinno opóźniać leczenia operacyjnego.⁶

Guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie wstrzyknięciami oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową.⁷ Poniżej przedstawiono szczegółowe działanie oktreotydu w poszczególnych typach guzów.

Rakowiaki

Stosowanie oktreotydu w przypadku rakowiaków może prowadzić do znacznego zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy (flush) i biegunka. Poprawie klinicznej w wielu przypadkach towarzyszy zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu oraz zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.⁸

VIPoma

Guzy typu VIPoma charakteryzują się biochemicznie nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP – vasoactive intestinal peptide). Oktreotyd w większości przypadków skutecznie łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie poprawia jakość życia pacjentów. Równocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów zarówno drogą dojelitową, jak i pozajelitową. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wykazuje spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, szczególnie w przypadku przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej zazwyczaj towarzyszy zmniejszenie stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego w osoczu, które może obniżyć się do wartości prawidłowych.⁹

Glukagonoma

Podawanie oktreotydu u większości pacjentów z glukagonoma powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego. Oktreotyd wykazuje ograniczony wpływ na łagodną cukrzycę towarzyszącą tym przypadkom i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Jednocześnie lek łagodzi przebieg biegunki, co sprzyja zwiększeniu masy ciała. Terapia oktreotyd często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak efekt ten na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.¹⁰

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

Nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego w gastrinoma jest zazwyczaj kontrolowane przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2. Jednak biegunka, będąca częstym objawem, może nie być wystarczająco łagodzona przez te grupy leków. Okteva może być pomocna w dalszym zmniejszaniu nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego i łagodzeniu objawów choroby, w tym biegunki, ponieważ u niektórych pacjentów zmniejsza podwyższoną aktywność gastryny.¹¹

Insulinoma

Oktreotyd prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami zakwalifikowanymi do leczenia operacyjnego, lek może być pomocny w przywracaniu i utrzymywaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami oktreotyd umożliwia skuteczniejsze utrzymywanie właściwego stężenia glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.¹²

Zaawansowane guzy neuroendokrynne

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało skuteczność wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w hamowaniu rozwoju zaawansowanych guzów neuroendokrynnych środkowego odcinka prajelita. W badaniu uczestniczyło 85 pacjentów, których zrandomizowano do grupy otrzymującej oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43). Okres leczenia wynosił 18 miesięcy lub do stwierdzenia progresji guza czy zgonu pacjenta.¹³

Główne kryteria włączenia obejmowały:

• brak wcześniejszego leczenia
• histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne
• pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub innej lokalizacji¹⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem. W analizie populacji intent-to-treat (ITT) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p =0,000015).¹⁵

W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie oktreotydu i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p =0,000072). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięcy (95% CI, 11,0 do 28,8 miesięcy) w grupie otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu oraz 6,0 miesięcy (95% CI, 3,7 do 9,4 miesięcy) w grupie placebo.¹⁶

W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie otrzymującej oktreotyd i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p =0,0000036).¹⁷

Podobny wynik leczenia obserwowano zarówno u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 do 0,57), jak i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 do 0,59).¹⁸

Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 66% pacjentów z grupy otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne oktreotydu obserwowane w analizie przeprowadzonej przed planowaną analizą okresową, rekrutacja do badania została przerwana.¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w tym badaniu było zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu.²⁰

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Wykazano, że podawanie wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednego wstrzyknięcia domięśniowego co 4 tygodnie skutecznie zmniejsza podwyższone aktywności hormonów tarczycy, normalizuje poziom TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH. Efekt terapeutyczny oktreotydu osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach od rozpoczęcia leczenia w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z terapii utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.²¹