Właściwości farmakokinetyczne
Neoparin 60 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa to niskocząsteczkowa heparyna, której parametry farmakokinetyczne oceniano głównie na podstawie aktywności anty-Xa i anty-IIa w osoczu po zastosowaniu zalecanych dawek w pojedynczym lub wielokrotnym wstrzyknięciu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do ilościowego oznaczenia aktywności anty-Xa i anty-IIa wykorzystano zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po podskórnym wstrzyknięciu jest niemal całkowita (około 100%), co oceniono na podstawie aktywności anty-Xa. Produkt leczniczy może być stosowany w różnych dawkach, postaciach oraz schematach dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu pojawia się po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga wartości zależne od podanej dawki:

W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), po którym następuje podskórne podanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml, a średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest już w drugim dniu leczenia.³

Wielokrotne podskórne dawkowanie enoksaparyny sodowej prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego:

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% wyższym niż po pojedynczej dawce.⁴
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę stan stacjonarny jest osiągany w 3. lub 4. dniu, przy średniej ekspozycji około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce oraz średnim maksymalnym stężeniu około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniu około 0,52 j.m./ml.⁵

Objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku u zdrowych ochotników.⁶

Farmakokinetyka enoksaparyny wykazuje zależność liniową względem zalecanych dawek. Zarówno zmienność wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa ulega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Metabolizm zachodzi poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfacja) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja przebiega w sposób jednofazowy, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po pojedynczym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku.¹¹

Klirens nerkowy aktywnych metabolitów stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych metabolitów wynosi 40% dawki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie badań farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że profil kinetyczny enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od profilu u młodszych pacjentów, jeśli funkcja nerek jest prawidłowa. Jednak, ze względu na fizjologiczne pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem, u osób starszych może wystąpić zmniejszona eliminacja enoksaparyny.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, obserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynika głównie ze zmniejszonego poziomu antytrombiny III (ATIII), wtórnego do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową zależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC, zmienia się w zależności od stopnia niewydolności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek obserwuje się nieznaczne zwiększenie ekspozycji po wielokrotnym podskórnym podaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁶
• Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po pojedynczym dożylnym podaniu dawek 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do parametrów w grupie kontrolnej, jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC dla aktywności anty-Xa są nieznacznie zwiększone w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁹

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono zwiększoną ekspozycję na aktywność anty-Xa:

• O 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20
• O 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała<sup data-drug="Neoparin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (21

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania.²²