Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mycosyst 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne flukonazolu, substancji czynnej preparatu Mycosyst, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Należy podkreślić, że efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych mają ograniczone znaczenie kliniczne, ponieważ wystąpiły po dawkach powodujących narażenie znacznie wyższe niż stosowane terapeutycznie u ludzi. ¹

Badania potencjału rakotwórczego

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, przeprowadzonych na myszach i szczurach, którym podawano flukonazol doustnie w dawkach 2,5 mg/kg mc./dobę, 5 mg/kg mc./dobę lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2-7 razy więcej niż dawka zalecana u ludzi), nie wykazano potencjału rakotwórczego substancji. Zaobserwowano jednak zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów, którym podawano flukonazol w dawce 5 mg/kg mc./dobę lub 10 mg/kg mc./dobę. ²

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny flukonazolu. Uzyskano negatywne wyniki w testach z wykorzystaniem czterech szczepów Salmonella typhimurium, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Podobnie negatywne rezultaty otrzymano w teście na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. Nie wykazano również wpływu flukonazolu na mutacje chromosomowe w badaniach cytogenetycznych prowadzonych in vivo na komórkach szpiku myszy po doustnym podaniu leku, ani w badaniach in vitro na ludzkich limfocytach eksponowanych na flukonazol w stężeniu 1000 µg/mL. ³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania nad wpływem flukonazolu na rozrodczość wykazały, że substancja nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów przy zastosowaniu doustnych dawek dobowych wynoszących 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub 20 mg/kg mc., jak również przy podawaniu pozajelitowym w dawkach 5 mg/kg mc., 25 mg/kg mc. lub 75 mg/kg mc. ⁴

Analiza wpływu na rozwój płodowy wykazała, że flukonazol w dawkach 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. nie wywierał działania teratogennego. Jednak przy zastosowaniu wyższych dawek – 25 mg/kg mc. i 50 mg/kg mc. oraz większych – zaobserwowano większą liczbę rodzajów zmian anatomicznych u płodów, takich jak dodatkowe żebra i poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego, a także opóźnienie procesu kostnienia. ⁵

Przy jeszcze wyższych dawkach, w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc., zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych oraz poważniejsze wady rozwojowe płodów, obejmujące:

• Falistość żeber – nieprawidłowości w strukturze żeber
• Rozszczep podniebienia – nieprawidłowe połączenie struktur podniebienia
• Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki – zaburzenia w procesie formowania się struktury kostnej czaszki

Wady te świadczą o potencjalnym działaniu teratogennym flukonazolu przy stosowaniu bardzo wysokich dawek. ⁶

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ flukonazolu na przebieg porodu u szczurów. Po zastosowaniu doustnej dawki 20 mg/kg mc. rozpoczęcie porodu było nieznacznie opóźnione. U niektórych samic szczurów, którym podawano flukonazol dożylnie w dawce 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc., stwierdzono przedłużony poród. ⁷

Zaburzenia porodu występujące po podaniu flukonazolu w tych dawkach powodowały:

• Niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych
• Zmniejszenie przeżywalności noworodków

Mechanizm tego działania jest najprawdopodobniej związany z właściwościami flukonazolu polegającymi na zmniejszaniu stężenia estrogenów przy stosowaniu dużych dawek, co jest efektem zależnym od gatunku zwierząt. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, podobnych zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych. ⁸