Wprowadzenie do farmakokinetyki flukonazolu

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Mycosyst, charakteryzują się podobnym profilem zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych obejmujących wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację flukonazolu w różnych grupach pacjentów.¹

Procesy wchłaniania

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałą absorpcją z przewodu pokarmowego. Biodostępność przekracza 90% wartości stężeń osiąganych po podaniu dożylnym, co świadczy o niemal całkowitym wchłanianiu substancji czynnej. Istotną cechą procesu absorpcji jest brak wpływu pokarmu na wchłanianie leku podanego drogą doustną. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko, między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia leku.²

Flukonazol wykazuje liniową farmakokinetykę – stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki leku. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach terapii. Możliwe jest przyspieszenie uzyskania stężenia terapeutycznego poprzez zastosowanie dawki nasycającej (podwójna dawka dobowa) w pierwszej dobie leczenia, co pozwala osiągnąć 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja w organizmie

Farmakokinetyka flukonazolu charakteryzuje się korzystnym profilem dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, a wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%. Te właściwości umożliwiają dobrą penetrację flukonazolu do wszystkich płynów ustrojowych.⁴

Penetracja do płynów ustrojowych

Flukonazol osiąga stężenia w ślinie i plwocinie porównywalne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią około 80% stężenia w osoczu, co świadczy o dobrej penetracji przez barierę krew-mózg.⁵

Penetracja do tkanek skóry i paznokci

Szczególnie istotne z punktu widzenia terapii zakażeń grzybiczych skóry są wysokie stężenia flukonazolu osiągane w strukturach skóry. Lek kumuluje się w warstwie rogowej naskórka, osiągając stężenia przekraczające poziomy w surowicy. Poza warstwą rogową, flukonazol dobrze penetruje również do naskórka, skóry właściwej oraz gruczołów potowych.⁶

Kumulacja leku w warstwie rogowej charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Przy dawkowaniu 50 mg raz na dobę – stężenie 73 μg/g po 12 dniach terapii, utrzymujące się na poziomie 5,8 μg/g jeszcze 7 dni po zakończeniu leczenia⁷
• Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień – stężenie 23,4 μg/g w 7. dniu oraz 7,1 μg/g 7 dni po podaniu drugiej dawki⁸

Flukonazol skutecznie przenika również do płytki paznokciowej. Po 4 miesiącach terapii dawką 150 mg raz na tydzień stężenia w paznokciach wynoszą 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorobowo zmienionych paznokciach. Substancja czynna pozostaje wykrywalna w płytce paznokciowej jeszcze przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁹

Metabolizm leku

Flukonazol charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem w organizmie. Badania z zastosowaniem substancji znakowanej radioaktywnie wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część podanej dawki ulega wydaleniu w formie niezmienionej.¹⁰

Flukonazol wykazuje właściwości inhibicyjne wobec kilku izoenzymów cytochromu P450:

• Jest umiarkowanym inhibitorem izozymów CYP2C9 oraz CYP3A4¹¹
• Jest silnym inhibitorem izozymu CYP2C19¹²

Ta aktywność inhibicyjna może prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy cytochromu P450.

Eliminacja z organizmu

Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosi przeciętnie około 30 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, z około 80% przyjętej dawki występującą w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co wskazuje na istotną rolę funkcji nerek w eliminacji leku.¹³

We krwi krążącej nie wykazano obecności metabolitów flukonazolu. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz schematy dawkowania raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 20 mL/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu z 30 do 98 godzin. W związku z tym konieczna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie chorych.<sup data-drug="Mycosyst" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR 15

Flukonazol podlega usuwaniu podczas zabiegów nerkozastępczych:

• Hemodializa – skutecznie usuwa flukonazol z krwi (około 50% leku ulega eliminacji podczas trzygodzinnej sesji hemodializy)¹⁶
• Dializa otrzewnowa – usuwa flukonazol w mniejszym stopniu niż hemodializa¹⁷

Farmakokinetyka podczas karmienia piersią

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone na 10 kobietach karmiących piersią wykazało, że flukonazol przenika do mleka ludzkiego w znaczących ilościach. Charakterystyka tego procesu przedstawia się następująco:¹⁸

• Flukonazol osiąga w mleku kobiecym stężenie wynoszące średnio około 98% stężenia w osoczu matki¹⁹
• Średnie maksymalne stężenie w mleku wynosi 2,61 mg/L i jest osiągane po około 5,2 godzinach od podania leku²⁰
• Szacowana dzienna dawka flukonazolu otrzymywana przez niemowlęta z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 mL/kg mc./dobę) wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę²¹
• Taka dawka odpowiada około 40% zalecanej dawki dla noworodka (<2 tygodnie) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt stosowanej w kandydozie błony śluzowej<sup data-drug="Mycosyst" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="co stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodka (22

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej pochodzą z 5 badań klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 113 dzieci.²³ Dodatkowe informacje uzyskano z badania prowadzonego ze względów humanitarnych.²⁴

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., obserwowano AUC około 38 μg⋅h/mL przy dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu około 880 mL/kg mc.²⁵

Po podaniu pojedynczej dawki leku obserwowano dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 24 godzin.²⁶

U młodszych dzieci, w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie, okres półtrwania flukonazolu wynosił około 24 godzin, czyli był porównywalny do wartości obserwowanych po podaniu pojedynczej dawki u starszych dzieci. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc.²⁷

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie, wykazało istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do młodszych pacjentów.²⁸

Główne parametry farmakokinetyczne w tej grupie wiekowej przedstawiały się następująco:

• Maksymalne stężenie leku (Cmax) wynosiło 1,54 μg/mL i było osiągane po 1,3 godziny od podania dawki²⁹
• Średnia wartość AUC wynosiła 76,4±20,3 μg⋅h/mL³⁰
• Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny³¹

Wymienione parametry farmakokinetyczne były większe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.³²

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano również:

• Mniejsze wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min)³³
• Niższy odsetek leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin (22%)³⁴
• Zmniejszony klirens flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.)³⁵

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku są prawdopodobnie skutkiem fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy wiekowej.³⁶