Interakcje leku
Mycosyst 50 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, główny składnik leku Mycosyst, wykazuje złożony profil interakcji z innymi produktami leczniczymi. Ze względu na jego hamujące działanie na izoenzymy cytochromu P450 (szczególnie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4), flukonazol może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z wieloma grupami leków. Warto podkreślić, że efekt hamowania enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leczenia, co wynika z długiego okresu półtrwania tego leku.¹

Przeciwwskazane łączenie z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie flukonazolu jest bezwzględnie przeciwwskazane z następującymi lekami:²

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia incydentów kardiologicznych, w tym torsades de pointes.³
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg i większej znacząco zwiększa stężenia terfenadyny w osoczu, co prowadzi do ryzyka wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu serca.⁴
• Astemizol – flukonazol zmniejsza klirens astemizolu, co prowadzi do zwiększonego stężenia leku w osoczu, wydłużenia odstępu QT i ryzyka zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, co zwiększa jego stężenie w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QT i ryzyka zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, której stosowanie wiązało się z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁸

Niezalecane łączenie z innymi lekami

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co prowadzi do zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i nagłej śmierci sercowej.⁹

Konieczność zachowania ostrożności

Amiodaron – jednoczesne podawanie flukonazolu i amiodaronu może nasilać wydłużenie odstępu QT, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg). Wymagane jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku konieczności jednoczesnego podania tych leków.¹⁰

Wpływ innych leków na flukonazol

• Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹¹
• Hydrochlorotiazyd – zwiększa stężenie flukonazolu w osoczu o około 40%, choć nie wymaga to modyfikacji dawkowania flukonazolu.¹²

Warto zauważyć, że stosowanie flukonazolu z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wywołuje istotnych klinicznie zaburzeń wchłaniania flukonazolu.¹³

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów 2C9 i 3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu 2C19 cytochromu P450. Z tego powodu może zwiększać stężenie w osoczu wielu leków metabolizowanych przez te enzymy.¹⁴

Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje flukonazolu z innymi lekami:

• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na cząsteczkę aktywną abrocytynibu o 155%. Konieczne jest dostosowanie dawki abrocytynibu zgodnie z zaleceniami dawkowania.¹⁵
• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁶
• Amitryptylina i nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Należy monitorować stężenie 5-nortryptyliny i S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po tygodniu, a następnie ewentualnie zmodyfikować dawkowanie.¹⁷
• Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol może 2-krotnie wydłużać czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących warfarynę, poprzez hamowanie jej metabolizmu przez CYP2C9. Należy ściśle monitorować parametry krzepnięcia i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁸
• Benzodiazepiny (midazolam, triazolam) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i efekty kliniczne benzodiazepin. Przy dawce flukonazolu 200 mg/dobę, AUC midazolamu zwiększa się 3,7-krotnie, a okres półtrwania 2,2-krotnie. W przypadku triazolamu, AUC zwiększa się 4,4-krotnie, a okres półtrwania 2,3-krotnie. Należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin i monitorować stan pacjentów.¹⁹
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%, co może prowadzić do toksyczności. Konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny.²⁰
• Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na te leki poprzez hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4. Zaleca się częste monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych.²¹
• Celekoksyb – flukonazol (200 mg/dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.²²
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do zwiększonego stężenia fentanylu i depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawkowania fentanylu.²³
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – flukonazol zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki statyn.²⁴
• Ibrutynib – flukonazol zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu i ryzyko toksyczności. Zaleca się zmniejszenie dawki ibrutynibu do 280 mg raz na dobę i ścisłe monitorowanie kliniczne.²⁵
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie, a na jego metabolit (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru zgodnie z zaleceniami.²⁶
• Olaparyb – flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę olaparybu do 200 mg dwa razy na dobę.²⁷

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

• Cyklosporyna – flukonazol (200 mg/dobę) zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²⁸
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4.²⁹
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Dawkę syrolimusu należy dostosować w zależności od stężenia i działania leku.³⁰
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, co wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć zależnie od jego stężenia.³¹

Inne ważne interakcje

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu, co może wpływać na efekt przeciwnadciśnieniowy. Należy stale monitorować ciśnienie tętnicze.³²
• Lurazydon – flukonazol może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu.³³
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji dawkowania.³⁴
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol może zwiększać stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste monitorowanie pod kątem działań niepożądanych i toksyczności NLPZ.³⁵
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny, zwiększając jej AUC24 o 75% i Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w celu uniknięcia toksyczności.³⁶
• Prednizon – u pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy monitorować objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu ze względu na możliwe nasilenie metabolizmu prednizonu.³⁷
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy i AUC nawet o 80%, co może prowadzić do zapalenia błony naczyniowej oka. Należy monitorować objawy toksyczności ryfabutyny.³⁸
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o 50% i 55%. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru.³⁹
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i ewentualne zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.⁴⁰
• Teofilina – flukonazol (200 mg przez 14 dni) zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Należy monitorować pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem toksyczności pod kątem objawów toksyczności teofiliny.⁴¹
• Tofacytynib – jednoczesne stosowanie flukonazolu z tofacytynibem zwiększa ekspozycję na tofacytynib. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.⁴²
• Tolwaptan – flukonazol znacząco zwiększa ekspozycję na tolwaptan (200% AUC, 80% Cmax), co wiąże się z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych, zwłaszcza znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. Dawka tolwaptanu powinna zostać zmniejszona, a pacjent ściśle monitorowany.⁴³
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4.⁴⁴
• Witamina A – zgłoszono pojedynczy przypadek wystąpienia działań niepożądanych dotyczących OUN (guzy rzekome mózgu) u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych dotyczących OUN.⁴⁵
• Worykonazol – jednoczesne podawanie flukonazolu i worykonazolu powoduje wzrost Cmax i AUC worykonazolu średnio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.⁴⁶
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, a jej okres półtrwania wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i ewentualnie zmniejszyć jej dawkę.⁴⁷
• Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną.⁴⁸
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenia hormonów antykoncepcyjnych, ale dawka 200 mg/dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie flukonazolu w dawkach do 200 mg nie powinno wpływać na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁹

Interakcje z alkoholem

Nie zidentyfikowano specyficznych interakcji między flukonazolem (substancją czynną leku Mycosyst) a alkoholem w dostępnych danych klinicznych. Jednakże należy zachować ostrożność, ponieważ zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą być metabolizowane w wątrobie, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zwiększonego obciążenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania.

Ponadto, alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane leków przeciwgrzybiczych, w tym:

• Zawroty głowy i senność, co może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty
• Potencjalne działanie hepatotoksyczne (toksyczne działanie na wątrobę), ponieważ zarówno alkohol jak i flukonazol są metabolizowane przez wątrobę

Jako ogólną zasadę zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia przeciwgrzybiczego, szczególnie u pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby lub podczas długotrwałego leczenia flukonazolem.

Tabela interakcji leku Mycosyst