Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mozarin Swift 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mozarin Swift

W przypadku escytalopramu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Mozarin Swift, nie przeprowadzono kompletnego zestawu standardowych badań nieklinicznych. Decyzja ta wynikała z faktu, że wykonane na szczurach badania toksykologiczno-kinetyczne oraz toksykologiczne wykazały podobny profil dla escytalopramu i citalopramu. W związku z tym, wszystkie informacje uzyskane dla citalopramu mogą być odniesione do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i citalopram wykazują działanie toksyczne na serce. Obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca po podawaniu przez kilka tygodni dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie na mięsień sercowy wydaje się być związane przede wszystkim z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu, a nie z ogólną ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Zaobserwowano, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie wystąpiły działania niepożądane, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych w warunkach klinicznych u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była zaledwie 3-4 razy większa niż ekspozycja odnotowywana podczas stosowania klinicznego. W przypadku citalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest najprawdopodobniej związany z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co jest efektem wtórnym do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Skutkuje to efektami hemodynamicznymi w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i następczym niedokrwieniem. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania u szczurów pozostaje jednak niejasny.⁴

Istotne jest, że dotychczasowe doświadczenia kliniczne w stosowaniu citalopramu oraz dane uzyskane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację między tymi wynikami a działaniami obserwowanymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza w tkankach

W badaniach długoterminowych na szczurach, którym podawano escytalopram lub citalopram, zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie odnotowano przy ekspozycji na poziomie zbliżonym do występującego u ludzi. Zjawisko to miało charakter przemijający i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Warto zauważyć, że kumulacja fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana w związku z wieloma lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi pozostaje nieznane.⁷

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach, działanie embriotoksyczne escytalopramu obserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC wyższej od osiąganej podczas stosowania klinicznego. Działania embriotoksyczne obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodów – dokumentujące zaburzenia wzrastania wewnątrzmacicznego⁸
• Przemijające opóźnienie kostnienia – wskazujące na opóźnienie dojrzewania układu szkieletowego⁹

Istotne jest, że w badaniach tych nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Badania obejmujące okres około- i pourodzeniowy wykazały zmniejszoną przeżywalność młodych w okresie laktacji, jednak efekt ten obserwowano przy ekspozycji (AUC) większej od osiąganej podczas stosowania klinicznego produktu.¹⁰

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach dotyczące citalopramu wykazały, że substancja ta powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te były obserwowane po narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania klinicznego. Należy podkreślić, że brak jest analogicznych danych pochodzących od zwierząt dotyczących bezpośrednio escytalopramu.¹¹