Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Milurit zawierający allopurynol wymaga szczególnej uwagi lekarza ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Przedstawione poniżej ostrzeżenia i środki ostrożności powinny być dokładnie rozważone przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia pacjenta.¹

Ciężkie reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania allopurynolu mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które są istotnym klinicznie zagrożeniem wymagającym natychmiastowego przerwania leczenia.²

Kliniczne manifestacje tych reakcji mogą obejmować:

• Rumień grudkowo-plamkowy
• Zespół nadwrażliwości znany również jako DRESS (reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi)
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. U pacjentów, u których wystąpiły opisane powyżej zespoły, nie należy ponownie wdrażać terapii allopurynolem. Warto zaznaczyć, że stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości.³

Genetyczne czynniki ryzyka – allel HLA-B*5801

Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (DRESS) oraz SJS/TEN podczas leczenia allopurynolem. Częstość występowania tego allelu różni się znacząco w poszczególnych grupach etnicznych:⁴

• Do 20% w populacji chińskiej (Han)
• 8-15% w populacji tajskiej
• Około 12% w populacji koreańskiej
• 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego

Zaleca się rozważenie przeprowadzenia badania przesiewowego w kierunku obecności allelu HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem, szczególnie u pacjentów z grup etnicznych o wysokiej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości u tych pacjentów.⁵

Jeśli przeprowadzenie badania genotypowania HLA-B*5801 nie jest możliwe u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, przed rozpoczęciem terapii konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*5801 nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje terapeutyczne, a korzyści przeważają nad ryzykiem.⁶

Należy podkreślić, że objawy SJS/TEN mogą wystąpić również u pacjentów z negatywnym wynikiem badania w kierunku obecności HLA-B*5801, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.⁷

Przewlekła niewydolność nerek

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy jednocześnie przyjmują leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe), są narażeni na zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem. U tych pacjentów należy:⁸

• Szczególnie uważnie monitorować występowanie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN
• Poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w przypadku pojawienia się pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować zmniejszone dawki allopurynolu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, którzy są jednocześnie leczeni diuretykami lub inhibitorami konwertazy angiotensyny, gdyż może u nich występować jednoczesne upośledzenie czynności nerek.⁹

Bezobjawowa hiperurykemia

Bezobjawowa hiperurykemia nie jest sama w sobie wskazaniem do stosowania produktu Milurit. W takich przypadkach wskazane jest zastosowanie innych metod leczenia:¹⁰

• Zwiększenie podaży płynów
• Odpowiednia dieta
• Leczenie przyczynowe

Stosowanie w ostrym napadzie dny

Rozpoczęcie terapii allopurynolem nie jest zalecane w trakcie ostrego napadu dny moczanowej, ponieważ może to spowodować zaostrzenie objawów lub wywołać kolejne napady. Leczenie należy wdrożyć dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów ostrego napadu.¹¹

W początkowym okresie leczenia produktem Milurit może wystąpić zaostrzenie objawów dny (ostre dnawe zapalenie stawów), podobnie jak w przypadku leków urykozurycznych. Z tego powodu zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej 1 miesiąc od rozpoczęcia terapii allopurynolem.¹²

Jeżeli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, nie należy przerywać terapii, a jedynie zastosować odpowiedni lek przeciwzapalny, kontynuując podawanie allopurynolu w niezmienionej dawce.¹³

Interakcje z azatiopryną i 6-merkaptopuryną

Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną bez uprzedniego zmniejszenia dawki tych leków do 25% pierwotnie przepisanej dawki. Brak dostosowania dawki może prowadzić do toksycznych stężeń tych leków w surowicy.¹⁴

Ryzyko odkładania się złogów ksantynowych

W stanach charakteryzujących się znacznym zwiększeniem wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, że doprowadzi do odkładania się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować, zapewniając pacjentowi odpowiednie nawodnienie, co pozwala uzyskać optymalne rozcieńczenie moczu.¹⁵

Ryzyko zaklinowania moczanowych kamieni nerkowych

W trakcie prawidłowego leczenia produktem Milurit może dojść do rozpuszczenia dużych złogów moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, co wiąże się z ryzykiem ich zaklinowania w moczowodzie. Z tego powodu zaleca się odpowiednie nawodnienie pacjenta – dobowa objętość moczu powinna wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu powinno zawierać się w zakresie 6,4-6,8.¹⁶

Hemochromatoza

Oksydaza ksantynowa, której działanie jest hamowane przez allopurynol, może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Badania na gryzoniach dostarczyły niejednoznacznych wyników dotyczących wpływu allopurynolu na magazynowanie żelaza w wątrobie. Badanie przeprowadzone na 28 zdrowych ochotnikach nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem.¹⁷

Ze względu na brak badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą, podawanie tego leku chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.¹⁸

Zaburzenia tarczycy

W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.^{Istotne interakcje z innymi lekami}

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi i cytotoksycznymi

Podczas leczenia allopurynolem należy zwrócić szczególną uwagę na możliwe interakcje z innymi lekami, które mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych.²⁰

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna: Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Allopurynol hamuje działanie tego enzymu, co prowadzi do wydłużenia czasu działania tych leków. Podczas jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć dawkę azatiopryny lub 6-merkaptopuryny do 25% dawki standardowej, aby uniknąć toksycznego działania.²¹

Widarabina (arabinozyd adeniny): Allopurynol może wydłużać okres półtrwania widarabiny. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem wystąpienia nasilonych objawów toksyczności.²²

Cytostatyki: U pacjentów otrzymujących allopurynol jednocześnie z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) zaburzenia składu krwi występują częściej niż przy stosowaniu tych substancji osobno. Z tego powodu należy regularnie kontrolować morfologię krwi.²³

Interakcje z lekami moczopędnymi i przeciwzakrzepowymi

Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów: Oksypurynol, główny metabolit allopurynolu wykazujący działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, zmniejszając skuteczność allopurynolu.²⁴

Leki moczopędne: Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Ponadto, stosowanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza przy upośledzonej czynności nerek.²⁵

Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny: Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Z tego powodu pacjenci przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe wymagają uważnego monitorowania.²⁶

Inne istotne interakcje

Allopurynol może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami, co może mieć istotne znaczenie kliniczne:

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci w ciąży i karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu w czasie ciąży nie zostało jednoznacznie ustalone, mimo jego wieloletniego stosowania bez odnotowanych niekorzystnych następstw. Zastosowanie leku w ciąży powinno być rozważone tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba stanowi ryzyko dla matki lub płodu.²⁷

Allopurynol i jego metabolit oksypurynol są wydzielane do mleka kobiet karmiących piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet karmiących piersią. W badaniach wykazano, że przy dawce 300 mg allopurynolu na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w mleku wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l.²⁸

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ze względu na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjent powinien upewnić się, że lek nie wpływa negatywnie na te zdolności przed podjęciem wspomnianych czynności.²⁹

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania allopurynolu mogą wystąpić objawy takie jak nudności, wymioty, biegunka i zawroty głowy. Opisywano przypadki spożycia nawet do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Leczenie przedawkowania jest objawowe i podtrzymujące, z naciskiem na zapewnienie odpowiedniego nawodnienia w celu ułatwienia wydalania allopurynolu i jego metabolitów. W razie potrzeby można zastosować hemodializę.³⁰

Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może prowadzić do znacznego zmniejszenia aktywności oksydazy ksantynowej, co zwykle nie powoduje szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosowane są inne leki, zwłaszcza 6-merkaptopuryna i/lub azatiopryna.³¹