Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania allopurynolu obejmowały analizę potencjału mutagennego, karcynogennego oraz teratogennego substancji, dostarczając istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do badań klinicznych u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych przeprowadzonych dla produktu leczniczego Milurit.¹

Badania mutagenności

Allopurynol został poddany licznym badaniom pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Przeprowadzone badania cytogenetyczne nie wykazały, aby substancja czynna indukowała aberracje chromosomalne w ludzkich komórkach krwi w warunkach in vitro przy zastosowaniu stężeń dochodzących do 100 mikrogramów/ml. Co istotne, podobne wyniki uzyskano w badaniach in vivo, gdzie allopurynol podawany w dawkach do 600 mg/dobę przez średni okres 40 miesięcy również nie wykazywał działania mutagennego.²

Dodatkowym istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że allopurynol nie tworzy związków nitrozowych w warunkach in vivo. Substancja nie wpływa również na transformację limfocytów w badaniach in vitro, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa genetycznego.³

Na podstawie przeprowadzonych badań biochemicznych oraz innych badań cytologicznych stwierdzono, że allopurynol nie wykazuje szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego. Kompleksowa analiza danych z tych badań jednoznacznie wskazuje, że substancja nie ma właściwości mutagennych.⁴

Badania karcynogenności

Potencjalne działanie karcynogenne allopurynolu oceniano w długoterminowych badaniach na gryzoniach. W badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, którym podawano allopurynol przez okres do 2 lat, nie stwierdzono żadnych dowodów na działanie karcynogenne tej substancji. Wyniki te sugerują, że długotrwałe stosowanie leku nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów.⁵

Badania teratogenności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie teratogenne allopurynolu na różnych modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań dostarczyły zróżnicowanych danych w zależności od gatunku, dawki i drogi podania leku.

W jednym z badań przeprowadzonym na myszach, którym podawano allopurynol dootrzewnowo w dawkach 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13. dniu ciąży, zaobserwowano wystąpienie wad rozwojowych u płodów. Natomiast w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano allopurynol w dawce 120 mg/kg w 12. dniu ciąży, nie stwierdzono żadnych wad rozwojowych.⁶

Szeroko zakrojone badania z zastosowaniem dużych doustnych dawek allopurynolu u różnych gatunków zwierząt nie wykazały działania teratogennego. Badania te obejmowały:

• myszy, którym podawano dawki do 100 mg/kg/dobę
• szczury, którym podawano dawki do 200 mg/kg/dobę
• króliki, którym podawano dawki do 150 mg/kg/dobę

We wszystkich tych przypadkach allopurynol był podawany od 8. do 16. dnia ciąży i nie wykazywał działania teratogennego.⁷

Badania embriotoksyczności

Potencjalne działanie embriotoksyczne allopurynolu oceniano w badaniach in vitro z wykorzystaniem płodowych gruczołów ślinowych myszy w hodowli komórkowej. Wyniki tego badania wykazały, że allopurynol nie powinien wykazywać działania embriotoksycznego, o ile nie wywiera toksycznego wpływu na organizm matki. Dane te sugerują, że ewentualna toksyczność względem płodu jest wtórna do toksyczności matczynej.⁸