Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mifoglame

W badaniach przedklinicznych oceniono bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny – substancji czynnej leku Mifoglame, w zakresie toksycznego działania na narządy, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Toksyczne działanie na wątrobę i nerki obserwowano u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie człowieka nie stwierdzono żadnych niepożądanych efektów, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

Stwierdzono również wpływ sytagliptyny na zęby szczurów w postaci nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy poziom ekspozycji klinicznej u ludzi. W badaniu trwającym 14 tygodni nie zaobserwowano jednak żadnego wpływu na uzębienie szczurów przy narażeniu 58-krotnie większym od klinicznego. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało określone.³

Toksyczność neurologiczna w badaniach na psach

W badaniach na psach zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Objawy te obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie narażenia. Co istotne, nie stwierdzono żadnych efektów toksycznych przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co ponownie wskazuje na zadowalający margines bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

W zakresie potencjału rakotwórczego nie stwierdzono działania rakotwórczego sytagliptyny u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Istotnym jest fakt, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu to 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania płodności wykazały brak niepożądanego wpływu sytagliptyny na płodność zarówno samic jak i samców szczurów, gdy lek podawano przed kryciem i w trakcie krycia.⁷

W badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy narażeniu większym niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może być istotna w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁰

Margines bezpieczeństwa i wnioski

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję kliniczną u ludzi (od 19 do 67 razy), co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa. Obserwowane w badaniach na zwierzętach działania niepożądane, w tym toksyczność narządowa, efekty neurologiczne oraz potencjalny wpływ na reprodukcję, nie są uznawane za klinicznie istotne ze względu na znacznie niższe ekspozycje u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne.¹¹