Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny, substancji czynnej produktu leczniczego Mifoglame 100 mg, tabletki powlekane. Dane farmakokinetyczne zostały pogrupowane według kluczowych procesów i czynników wpływających na losy leku w organizmie, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg u zdrowych ochotników, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin od podania. Średnie pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego Mifoglame może być podawany niezależnie od posiłków.³

Zaobserwowano, że wartość AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie określono pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, a wzrost C24h był mniejszy niż wynikający z proporcjonalnego zwiększenia dawki.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość wody ustrojowej, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁵

Wiązanie z białkami osocza ma charakter odwracalny i jest stosunkowo niewielkie – tylko 38% sytagliptyny wiąże się z białkami osocza.⁶

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w całkowitym procesie eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁷

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych. Należy podkreślić, że żaden z tych metabolitów najprawdopodobniej nie odpowiada za właściwości hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁸

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁹

Wyniki badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oraz 2B6. Ponadto nie indukuje ekspresji CYP3A4 i CYP1A2, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.¹⁰

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, całkowita dawka radioaktywna była eliminowana w ciągu jednego tygodnia, przy czym 13% podanej dawki było wydalane z kałem, a dominującą drogą eliminacji było wydalanie przez nerki (87%).¹¹

Okres półtrwania sytagliptyny (t1/2) po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy stosowaniu dawek wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co przewyższa fizjologiczną wartość filtracji kłębuszkowej, wskazując na aktywny udział wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji leku.¹²

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, jednak znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie określone.¹³

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku. Warto podkreślić, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁴

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 μM) ani glikoproteina p (do 250 μM), przy stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁵

Charakterystyka farmakokinetyki w różnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest ogólnie podobna, co potwierdza przewidywalność i stabilność parametrów farmakokinetycznych leku w różnych populacjach.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Dodatkowo wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁷

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 18

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

W przypadku pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 20

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny oceniono u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, którym podawano lek w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu po korekcie względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznano za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD pomiędzy dawką 50 mg a dawką 100 mg.²³

Brak badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 24

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wymienione cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁵