Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Miflonide Breezhaler 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania budezonidu

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczą substancji czynnej budezonid, zawartej w produkcie leczniczym Miflonide Breezhaler, dostępnym w dawkach 200 mikrogramów i 400 mikrogramów na dawkę inhalacyjną. Badania przedkliniczne obejmowały analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływ na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania niekliniczne oceniające toksyczność budezonidu po podaniu wielokrotnym nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w przypadku stosowania leku w przewidzianych dawkach terapeutycznych. Profil bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu budezonidu jest zgodny z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa dla kortykosteroidów wziewnych.²

Potencjał mutagenny

Budezonid został poddany kompleksowej ocenie potencjału mutagennego w zestawie testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań wykazały jednoznacznie, że budezonid nie wykazuje właściwości mutagennych, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy budezonidu wykazano, że substancja podawana doustnie zwiększała częstość występowania guzów wątroby u samców szczura. Efekt ten obserwowano po zastosowaniu dawek wynoszących 25 mikrogramów/kg masy ciała/dobę lub wyższych. Należy podkreślić, że podobne działania obserwowano również w badaniach przedłużonej obserwacji z zastosowaniem innych kortykosteroidów, takich jak prednizolon i acetonid triamcynolonu. Dlatego uznaje się, że jest to działanie związane z ogólnym mechanizmem działania leków z grupy kortykosteroidów, a nie specyficzne dla budezonidu.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, może wywierać określone działania na rozwój płodu i reprodukcję u zwierząt doświadczalnych. Efekty te były zależne od drogi podania, dawki oraz gatunku zwierzęcia.⁵

Szczegółowe wyniki badań wykazały następujące efekty:

• Podanie podskórne budezonidu u szczurów wiązało się ze zmniejszoną przeżywalnością młodych oraz z toksycznym działaniem na ciężarne samice.⁶
• U królików obserwowano działanie teratogenne oraz wpływ na opóźnienie wzrostu i śmiertelność płodów.⁷
• Podobnie jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, budezonid podawany podskórnie u szczurów wykazywał działanie teratogenne i toksyczne na płód, co przejawiało się zmniejszoną żywotnością młodych.⁸

Istotnym jest jednak fakt, że budezonid podawany wziewnie u szczurów w dawce 0,25 mikrogramów/kg masy ciała nie wykazywał działania teratogennego, co ma kluczowe znaczenie w kontekście drogi podania leku u ludzi.⁹

Dawki progowe dla efektów teratogennych

W przeprowadzonych badaniach określono również progi dawek, przy których obserwowano działania teratogenne:

* Margines ekspozycji u matki w porównaniu do maksymalnej dawki wziewnej u ludzi
** Odniesienie do maksymalnej dawki wziewnej 400 mikrogramów/dobę stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na powierzchnię ciała

Należy podkreślić, że mimo obserwowanych efektów u zwierząt, nie ma dowodów potwierdzających, że budezonid wywiera jakiekolwiek działanie teratogenne lub ma jakikolwiek toksyczny wpływ na reprodukcję u ludzi.¹⁰

Wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ budezonidu na płodność wykazano, że podskórne podawanie substancji nie wpływało negatywnie na płodność u szczurów. Jest to istotna informacja uzupełniająca profil bezpieczeństwa reprodukcyjnego budezonidu.¹¹

Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego

Przeprowadzono również badania wpływu budezonidu na rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów otrzymujących substancję podskórnie. W badaniach tych nie stwierdzono istotnego wpływu leku na ciężarne samice ani na ich potomstwo, co stanowi istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa reprodukcyjnego budezonidu.¹²