Właściwości farmakodynamiczne
Micafungin Teva 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne mykafunginy – kompleksowy opis mechanizmów działania i skuteczności klinicznej

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, innych leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05. Substancja ta charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania i szerokim spektrum aktywności przeciwgrzybiczej, co czyni ją skutecznym lekiem w terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania i aktywność przeciwgrzybicza

Podstawowy mechanizm działania mykafunginy polega na niekompetycyjnym hamowaniu syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi zasadniczy składnik ściany komórkowej grzybów. Warto podkreślić, że 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia selektywność działania leku wobec patogenów grzybiczych, przy minimalnym wpływie na komórki gospodarza.²

Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Ta dwukierunkowa aktywność przeciwgrzybicza sprawia, że lek jest skuteczny zarówno w leczeniu kandydoz, jak i w profilaktyce zakażeń grzybiczych, szczególnie u pacjentów z grup wysokiego ryzyka.³

Korelacja ekspozycji na lek i skuteczności przeciwgrzybiczej

W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych wykazano istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania, definiowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, a dla Candida glabrata około 1300. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, w zalecanej dawce leczniczej mykafunginy wskaźniki te są osiągalne dla szczepów Candida spp. typu dzikiego.⁴

Mechanizmy oporności

Jak w przypadku wszystkich leków przeciwdrobnoustrojowych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Badania wykazały, że zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiąże się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu. Identyfikacja tych mechanizmów oporności ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii przeciwgrzybiczej.⁵

Wartości graniczne EUCAST dla mykafunginy

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił kliniczne wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla mykafunginy, które są istotne przy interpretacji wyników badań mikrobiologicznych i podejmowaniu decyzji terapeutycznych.⁶

Należy zwrócić uwagę na istnienie obszaru niepewności technicznej (ATU) wynoszącego 0,03 mg/L. W przypadku wrażliwości na anidulafunginę przy MIC dla mykafunginy wynoszącym 0,03 mg/l, izolaty należy raportować jako wrażliwe z dodatkowym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z wartością graniczną MIC dla mikrofunginy wynoszącą 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks powodującej oporność na echinokandyny.”⁷

Warto podkreślić, że MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych stwierdzono nieco mniejszą skuteczność wobec C. tropicalis w porównaniu z C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę), jednak różnica ta nie była statystycznie istotna.⁸

Dla C. krusei MIC jest większe o około 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, a w przypadku C. guilliermondii wartość MIC jest większa o około 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Z uwagi na niewielką liczbę przypadków dotyczących tych gatunków w badaniach klinicznych, nie ma wystarczających dowodów, aby określić czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁹

Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Stosuje się je wyłącznie w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych specyficznych wartości granicznych.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności (non-inferiority) wykazano, że mykafungina (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci).¹¹

Równoważność została udowodniona zarówno w grupie pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były porównywalne, niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Co istotne, mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Równoważność (ang. non-inferiority) udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p12

Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki powodzenia terapii w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem w badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej kandydozy:

Skuteczność kliniczną obserwowano również wobec następujących, rzadziej występujących gatunków Candida (mniej niż 5 pacjentów w badaniu): C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (13

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenia pierwszego rzutu w kandydozie przełyku. Łącznie 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹⁴

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (co wskazuje na całkowite wyleczenie endoskopowe) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (non-inferiority) wynoszącego -10%, co potwierdzało równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹⁵

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej, w szczególności u pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Powodzenie leczenia definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania.¹⁶

Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) oraz 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów w wieku dziecięcym (N=84).<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (17

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji z przełamania profilaktyki). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki Candida stwierdzano odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.¹⁸

Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa mykafunginy stosowanej w profilaktyce zakażeń grzybiczych.¹⁹