Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Micafungin Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa mykafunginy obejmowały szereg aspektów, w tym ocenę potencjału rakotwórczego, wpływu na funkcje narządów wewnętrznych oraz działania toksycznego na rozrodczość i rozwój. Dane te są kluczowe dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach na szczurach zaobserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz raków wątrobowokomórkowych, których występowanie było zależne zarówno od dawki, jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. Ogniska zmienione hepatocytów, które obserwowano po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku i ostatecznie przekształcały się w raki wątrobowokomórkowe.²

Pomimo braku standardowych badań działania rakotwórczego, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów oceniano u samic szczurów przez okres do 20 miesięcy po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia oraz do 18 miesięcy po 6-miesięcznej terapii. W obu badaniach odnotowano zwiększoną częstość występowania i liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku, szczególnie w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż w tym drugim przypadku wyniki nie były statystycznie istotne).³

Istotne jest, że zakres stężeń mykafunginy w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne stosowane u ludzi. Znaczenie potencjalnego działania rakotwórczego mykafunginy na wątrobę dla jej zastosowania terapeutycznego u ludzi pozostaje jednak nieznane.⁴

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksykologiczne po wielokrotnym podaniu dożylnym mykafunginy u szczurów i/lub psów wykazały działania niepożądane dotyczące kilku układów narządowych:⁵

• Wątroba – obserwowano hepatotoksyczność
• Drogi moczowe – zmiany w nabłonku pęcherza i miedniczek nerkowych
• Układ krwiotwórczy – wpływ na krwinki czerwone
• Męskie narządy płciowe – zmiany w strukturze i funkcji

Stężenia, przy których nie obserwowano tych działań niepożądanych (NOAEL), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich mniejsze. W związku z tym podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁶

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, mykafungina wykazywała wyraźny wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy. Działanie to było zależne od czasu ekspozycji na dawkę przekraczającą wartość progową. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co w konsekwencji zdawało się zmniejszać te działania niepożądane.⁷

Toksyczność narządowa

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne mykafunginy objawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i występowaniem zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę przejawiał się zwiększeniem masy tego narządu i koncentrycznym przerostem zrazików, jednak nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach, jak miało to miejsce u szczurów.⁸

Wpływ na drogi moczowe

W 26-tygodniowych badaniach na szczurach otrzymujących wielokrotne dawki mykafunginy zaobserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W innym badaniu trwającym również 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.⁹

Warto podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był znacznie dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹⁰

Wpływ hematologiczny

W badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów, którym wielokrotnie podawano mykafunginę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej. Natomiast w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie stwierdzono niedokrwistości hemolitycznej.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, odnotowano jeden przypadek poronienia.¹²

Wpływ na męski układ rozrodczy

U samców szczurów po dożylnym podawaniu mykafunginy przez 9 tygodni zaobserwowano:¹³

• Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
• Zwiększenie masy najądrza
• Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

Należy jednak podkreślić, że w dłuższych badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały.¹⁴

Po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu mykafunginy u dorosłych psów stwierdzono:

• Zanik kanalików nasiennych
• Wakuolizację nabłonka nasiennego
• Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

Zmiany te nie występowały po krótszym okresie podawania wynoszącym 13 tygodni.¹⁵

W badaniu prowadzonym u młodych psów, podawanie mykafunginy przez 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13-tygodniowej przerwie w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w grupach, w których wznowiono podawanie po przerwie.¹⁶

Pomimo powyższych obserwacji, w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie stwierdzono upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.¹⁷

Potencjał mutagenny i klastogenny

W standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo mykafungina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Badania obejmowały również test in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.¹⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych mykafungina wykazuje potencjał do wywoływania skutków ubocznych w organizmie, w tym działanie hepatotoksyczne, wpływ na drogi moczowe, układ krwiotwórczy oraz męski układ rozrodczy. Skutki te były zależne od dawki i czasu trwania leczenia. Większość obserwowanych zmian występowała przy stężeniach porównywalnych lub niższych od stężeń klinicznych, co należy mieć na uwadze przy stosowaniu Micafungin Teva u pacjentów.¹⁹