Właściwości farmakokinetyczne
Methotrexat-Ebewe 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne metotreksatu

Metotreksat jest lekiem o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, których znajomość jest kluczowa dla właściwego prowadzenia terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych aspektów farmakokinetycznych preparatu Methotrexat-Ebewe.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metotreksat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. W przypadku dawki 5 mg średnie stężenie leku w surowicy wynosi 170 ng/ml. ¹

W przypadku podania pozajelitowego metotreksat wchłania się zwykle całkowicie. Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie leku w surowicy osiągane jest po 30-60 minutach. ²

Dystrybucja

Dystrybucja metotreksatu w organizmie charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początkowa objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi około 0,18 l/kg, co stanowi około 18% masy ciała ³
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała) ⁴
• Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50% ⁵

Transport metotreksatu do wnętrza komórki odbywa się dwoma mechanizmami:

1. Transport aktywny – metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową ⁶
2. Bierna dyfuzja – zachodzi przy stężeniach w surowicy przekraczających 100 mikromoli ⁷

W kontekście układu nerwowego istotne jest, że metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać jedynie po podaniu dokanałowym. ⁸

Warto zwrócić uwagę, że metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co skutkuje opóźnioną eliminacją leku z organizmu. ⁹

Metabolizm

Metotreksat podlega procesom metabolicznym prowadzącym do powstania trzech głównych związków pochodnych: ¹⁰

1. 7-hydroksymetotreksat – najważniejszy metabolit, szczególnie po podaniu dożylnym dużych dawek leku
   • Wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej
   • Wykazuje 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej
   • Może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu
   • Wpływa na proces poliglutamylacji
   • Może modyfikować zdolność hamowania syntezy DNA

   ¹¹

2. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA)
   • Wytwarzany z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych
   • Po dożylnym podaniu metotreksatu stanowi tylko 6% spośród metabolitów wykrywanych w moczu

   ¹²

3. Poliglutamylometotreksat – powstaje w wyniku procesu poliglutamylacji
   • Prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku
   • Metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej
   • Duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu
   • Efektem jest nasilenie cytotoksycznego działania leku

   ¹³

Eliminacja

Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki, wskazania i drogi podania:

¹⁴

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten zależy od zastosowanej dawki i drogi podania:

• Po podaniu dożylnym 80-90% dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej ¹⁵
• Nie więcej niż 10% dawki jest wydalane z żółcią ¹⁶
• Rozpatruje się także możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku ¹⁷