Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metotreksat, jako lek o szerokim spektrum działania, wchodzi w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi lekami, gdyż mogą one zarówno nasilać jego toksyczność, jak i zmniejszać skuteczność terapeutyczną. Interakcje te mają różne podłoże farmakologiczne, w tym wpływ na metabolizm folianów, zmiany w wiązaniu z białkami osocza oraz modyfikację eliminacji nerkowej leku.¹

Leki wpływające na metabolizm folianów

Podtlenek azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, prowadząc do nasilenia toksyczności, manifestującej się ciężką nieprzewidywalną mielosupresją oraz zapaleniem jamy ustnej. W przypadku podawania dooponowego może wystąpić ostra, nieprzewidywalna neurotoksyczność. Mimo możliwości zmniejszenia tego działania poprzez podanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu.²

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych powodujących niedobór kwasu foliowego i/lub zmniejszających wydzielanie kanalikowe (np. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem) może w rzadkich przypadkach zwiększać toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego.³

Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie preparatów zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabiać skuteczność terapeutyczną metotreksatu.⁴

L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności.⁵

Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków mogących wywoływać niedobór kwasu foliowego (takich jak pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne) może zwiększać toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego.⁶

Interakcje wpływające na farmakokinetykę metotreksatu

Kolestyramina może zwiększać pozanerkową eliminację metotreksatu poprzez zakłócenie krążenia wątrobowego, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku.⁷

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.⁸

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może opóźniać nerkową eliminację metotreksatu, zwiększając tym samym jego stężenie w osoczu, co prowadzi do objawów klinicznych toksyczności. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek.⁹

Leki wpływające na wydzielanie kanalikowe metotreksatu

Produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kanalikowe mogą nasilać toksyczność metotreksatu, szczególnie w zakresie małych dawek. Do tej grupy należą: kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Przebieg leczenia skojarzonego z metotreksatem wymaga ścisłego monitorowania.¹⁰

Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, zwiększając jego stężenie w surowicy, co może prowadzić do nasilenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.¹¹

Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg leczenia skojarzonego wymaga uważnego monitorowania.¹²

Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów.¹³

Interakcje z lekami o działaniu toksycznym na wątrobę i nerki

Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę (np. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjenci, którzy muszą przyjmować produkty hepatotoksyczne podczas leczenia metotreksatem, wymagają ścisłego nadzoru klinicznego. Podczas terapii produktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu.¹⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznym i hepatotoksycznym, włącznie z alkoholem.¹⁵

Interakcje związane z wiązaniem z białkami osocza

Następujące leki mogą zwiększać biodostępność metotreksatu i nasilać jego toksyczność poprzez wypieranie go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg leczenia skojarzonego wymaga ścisłego monitorowania.¹⁶

Szczególne interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

W badaniach na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie, nasilają jego toksyczność. Z tego powodu stosowanie NLPZ w skojarzeniu z metotreksatem w małych dawkach wymaga zachowania szczególnej ostrożności.¹⁷

Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu (szczególnie w dużych dawkach) notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgony, niespodziewanie ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy.¹⁸

U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu.¹⁹

U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) należy uwzględniać ryzyko interakcji z NLPZ. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy monitorować morfologię krwi i czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane są w ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności.²⁰

Inne istotne interakcje lekowe

Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta, gdyż istnieje możliwość nasilonego działania toksycznego ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy.²¹

W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów pacjentom otrzymującym metotreksat, u których wystąpił półpasiec lub neuralgia popółpaścowa, prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca.²²

Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii.²³

Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki.²⁴

Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), dlatego nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.²⁵

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może spowodować nasilenie działania metotreksatu w wyniku zahamowania przez sulfasalazynę syntezy kwasu foliowego. Stan taki może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano takie działanie jedynie u pojedynczych pacjentów.²⁶

Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego.²⁷

Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi.²⁸

Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i probenecydu dawkę metotreksatu należy zmniejszyć.²⁹

Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i/lub utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi.³⁰

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia.³¹

Interakcje metotreksatu z alkoholem

Interakcja metotreksatu z alkoholem jest klinicznie istotna i może prowadzić do poważnych powikłań. Regularne spożywanie alkoholu podczas terapii metotreksatem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia działań hepatotoksycznych.³²

Podczas leczenia produktem Methotrexat-Ebewe należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu ze względu na nasilenie toksyczności wątrobowej. Alkohol może zwiększać hepatotoksyczność metotreksatu poprzez:

• Indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby, co modyfikuje metabolizm metotreksatu
• Konkurencję w procesach metabolicznych w wątrobie
• Bezpośrednie działanie uszkadzające na hepatocyty, które w połączeniu z metotreksatem daje efekt synergistyczny

Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o zakazie spożywania alkoholu podczas terapii metotreksatem oraz o możliwych konsekwencjach takiego połączenia, do których należą:

• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia wątroby
• Podwyższone ryzyko rozwoju włóknienia i marskości wątroby
• Nasilenie hepatotoksyczności, wyrażone podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych
• Zwiększenie ryzyka innych działań niepożądanych metotreksatu

U pacjentów leczonych metotreksatem należy regularnie monitorować parametry funkcji wątroby, a w przypadku wykrycia jakichkolwiek nieprawidłowości należy rozważyć modyfikację dawkowania lub całkowite odstawienie leku.³³

Tabela interakcji lekowych z metotreksatem