Działania niepożądane leku Methotrexat-Ebewe – wprowadzenie

Metotreksat (Methotrexatum) w postaci tabletek (2,5 mg, 5 mg i 10 mg) jest lekiem, którego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnorodnych działań niepożądanych. Występowanie i nasilenie tych działań mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania. Należy podkreślić, że ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, co wymaga regularnego monitorowania stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu.¹

Zdecydowana większość działań niepożądanych jest odwracalna pod warunkiem ich wczesnego rozpoznania. Jednak niektóre ciężkie działania niepożądane mogą w rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W razie wystąpienia powikłań należy zredukować dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Leczenie można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokładnej ocenie konieczności kontynuacji terapii, mając świadomość możliwego nawrotu toksyczności.²

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3-7 dniach od podania metotreksatu, natomiast leukopenia i małopłytkowość pojawiają się zwykle po 4-14 dniach. U pacjentów bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, zarówno zahamowanie czynności szpiku, jak i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj odwracalne i ustępują w ciągu 14 dni.³

Warto zauważyć, że pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, co powinno stanowić sygnał ostrzegawczy dla lekarza prowadzącego terapię.⁴

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych po stosowaniu metotreksatu należą:⁵

• Zaburzenia hematologiczne: małopłytkowość, leukopenia
• Zaburzenia neurologiczne: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
• Zaburzenia oddechowe: kaszel
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu leku)
• Zaburzenia wątroby: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie bilirubiny
• Zaburzenia skórne: łysienie
• Zaburzenia nerek: zmniejszony klirens kreatyniny
• Ogólne: zmęczenie, złe samopoczucie

Należy zaznaczyć, że działania niepożądane wymienione powyżej były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Występują one rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych.⁶

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych według układów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Metotreksat może prowadzić do zmniejszenia odporności na zakażenia, co skutkuje zwiększonym ryzykiem infekcji różnego pochodzenia – od łagodnych po zagrażające życiu. Bardzo często obserwuje się zmniejszoną odporność oraz zapalenie gardła. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, które w niektórych przypadkach prowadzą do zgonu, a także posocznica. W rzadkich i bardzo rzadkich przypadkach raportowano specyficzne zakażenia, takie jak kryptokokoza, histoplazmoza czy zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.⁷

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

W trakcie leczenia metotreksatem obserwowano przypadki rozwoju chłoniaka złośliwego (niezbyt często) oraz raka skóry (częstość nieznana). Notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.⁸

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Mielotoksyczność jest jednym z głównych działań niepożądanych metotreksatu. Bardzo często dochodzi do małopłytkowości i leukopenii, często obserwuje się niedokrwistość, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku kostnego i agranulocytozę. W rzadkich przypadkach może wystąpić niedokrwistość megaloblastyczna, a w bardzo rzadkich – niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia i limfadenopatia (częściowo odwracalna).⁹

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często podczas terapii metotreksatem mogą wystąpić reakcje alergiczne (aż do wstrząsu anafilaktycznego) oraz zahamowanie czynności układu odpornościowego. Bardzo rzadko raportowano hipogammaglobulinemię.¹⁰

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często w trakcie leczenia metotreksatem może rozwinąć się cukrzyca.¹¹

Zaburzenia psychiczne

W kategorii zaburzeń psychicznych odnotowano niezbyt częste przypadki depresji oraz rzadkie przypadki zmian nastroju i przemijających zaburzeń funkcji poznawczych.¹²

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często występujących działań niepożądanych związanych z układem nerwowym należą ból głowy i zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Często występuje senność. Niezbyt często mogą pojawić się niedowład połowiczy i splątanie. Rzadko notowano niedowład, zaburzenia mowy (dyzartria, afazja) oraz leukoencefalopatię. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano miastenię, ból kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym, zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulicę. Z częstością nieznaną występują napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego i encefalopatia.¹³

Zaburzenia oka

Często występuje zapalenie spojówek. Rzadko odnotowywano zaburzenia widzenia (również ciężkie) oraz ciężką zakrzepicę naczyń siatkówki. Bardzo rzadko zgłaszano obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijającą ślepotę i utratę wzroku. Z częstością nieznaną występuje retinopatia.¹⁴

Zaburzenia serca

Bardzo rzadko zgłaszano zapalenie osierdzia, tamponadę osierdzia oraz wysięk osierdziowy.¹⁵

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często występuje zapalenie naczyń krwionośnych oraz alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych. Rzadko zgłaszano niedociśnienie tętnicze i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich).¹⁶

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często podczas terapii metotreksatem występuje kaszel. Często obserwuje się powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej, które mogą prowadzić do zgonu (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia). Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc. Niezbyt często odnotowywano zwłóknienie płuc i wysięk płucny. Rzadko występowało zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu i zatorowość płucna. Bardzo rzadko zgłaszano przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc. Z częstością nieznaną raportowano ból w klatce piersiowej, niedotlenienie i krwawienie pęcherzykowe.¹⁷

W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań.¹⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często obserwuje się utratę apetytu, biegunkę (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty oraz wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu leku). Niezbyt często występuje owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki i zapalenie trzustki. Rzadko odnotowano zapalenie jelit, zapalenie dziąseł i smoliste stolce. Bardzo rzadko zgłaszano krwawe wymioty. Z częstością nieznaną występuje niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka oraz ostre rozdęcie okrężnicy.¹⁹

Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.²⁰

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Niezbyt często występowało toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby oraz zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko odnotowano ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko zgłaszano ostrą martwicę wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby i niewydolność wątroby.²¹

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często występuje łysienie. Często obserwuje się wysypkę, rumień, świąd, wrażliwość na światło oraz owrzodzenie skóry. Niezbyt często dochodzi do ciężkich objawów toksyczności skórnej, takich jak: opryszczkopodobne wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran oraz bolesność zmian łuszczycowych. Rzadko zgłaszano trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci i oddzielanie się płytki paznokciowej. Bardzo rzadko występuje czyraczność, teleangiektazje i ostra zanokcica. Z częstością nieznaną odnotowano polekową reakcję z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry oraz łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).²²

Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).²³

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Niezbyt często odnotowano bóle stawów, ból mięśni i osteoporozę. Rzadko występowały złamania z przeciążenia. Z częstością nieznaną zgłaszano martwicę kości oraz martwicę kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych).²⁴

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często obserwuje się zmniejszenie klirensu kreatyniny. Niezbyt często występuje nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz i bezmocz. Rzadko odnotowano hiperurykemię, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy oraz azotemię. Bardzo rzadko zgłaszano krwiomocz i białkomocz.²⁵

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Niezbyt często podczas stosowania metotreksatu w ciąży odnotowywano wady wrodzone u płodu. Rzadko obserwowano poronienie. Bardzo rzadko zgłaszano śmierć płodu.²⁶

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często występuje zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy. Rzadko odnotowano przemijającą oligospermię i przemijające zaburzenia miesiączkowania. Bardzo rzadko zgłaszano zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utratę libido, impotencję, upławy i ginekomastię.²⁷

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często występuje zmęczenie, osłabienie i złe samopoczucie. Niezbyt często odnotowano gorączkę. Z częstością nieznaną zgłaszano dreszcze i obrzęk.²⁸

Tabela działań niepożądanych metotreksatu

Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności

Wykazano, że metotreksat powoduje uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to ma charakter przemijający i odwracalny. Obserwacje te mogą wskazywać na zwiększone ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków.²⁹

Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Z tego powodu pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.³⁰

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³¹