Specjalne ostrzeżenia
Methotrexat-Ebewe

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Methotreksat-Ebewe

Ze względu na potencjalnie ciężkie działania toksyczne metotreksatu, które mogą prowadzić nawet do zgonu, konieczna jest ścisła kontrola pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów zatrucia. Pacjenci powinni zostać dokładnie poinformowani o korzyściach i ryzykach związanych z leczeniem, wczesnych objawach toksyczności oraz konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Należy pamiętać, że odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych.¹

Podczas terapii należy kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy, szczególnie u pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem, u których okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji jest wydłużony. W takich przypadkach, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć.²

Zaburzenia żołądka i jelit

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit.³

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Metotreksat może hamować hemopoezę, powodując różne formy cytopenii, w tym: niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub małopłytkowość. Pierwszymi objawami potencjalnie zagrażających życiu powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwawienia skórne.⁴

Długotrwałe leczenie metotreksatem może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.⁵

W leczeniu chorób nowotworowych terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego. Stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym lub napromienianie obejmujące szpik kostny może zmniejszyć rezerwę szpikową, zwiększając wrażliwość na metotreksat i nasilając hamowanie czynności układu krwiotwórczego.⁶

U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu związany z zapaleniem torebki śledziony wskutek rozpadu komórek białaczkowych.⁷

Czynność wątroby

Ze względu na działanie hepatotoksyczne metotreksatu, podczas leczenia nie należy stosować innych leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. Należy również całkowicie unikać spożywania alkoholu.⁸

Metotreksat może powodować zarówno ostre zapalenie wątroby, jak i przewlekłą hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość), szczególnie po długotrwałym stosowaniu. Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby.⁹

Metotreksat może powodować uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B może wystąpić nawet po odstawieniu metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie dokładnych badań klinicznych i laboratoryjnych w celu oceny, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z utajonymi, przewlekłymi zakażeniami (takimi jak półpasiec czy gruźlica) ze względu na możliwość ich uaktywnienia.¹¹

Wyjątkowej ostrożności wymaga stosowanie metotreksatu u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ podczas leczenia tym lekiem odnotowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz.¹²

Czynność nerek

Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą wystąpić zwiększone, dłużej utrzymujące się stężenia leku w surowicy, prowadzące do poważnych działań niepożądanych.¹³

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u osób w podeszłym wieku) należy stosować mniejsze dawki metotreksatu ze względu na opóźnioną eliminację leku. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak niewydolność nerek (nawet łagodna), nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.¹⁴

Leczenie metotreksatem może pogorszyć czynność nerek, powodując zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy, a nawet prowadzić do ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych.¹⁵

Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą zwiększyć stężenie metotreksatu we krwi i nasilić jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów.¹⁶

Układ nerwowy

Przewlekła leukoencefalopatia występowała u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie.¹⁷

U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Choroba ta może być śmiertelna i należy ją uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których wystąpiły nowe lub nasilające się objawy neurologiczne.¹⁸

Czynność płuc

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.¹⁹

Powikłania płucne podczas terapii metotreksatem mogą obejmować wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z objawami takimi jak: kaszel (w tym suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym. Niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej może wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, mogące prowadzić do zgonu. W badaniach histopatologicznych wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Przy podejrzeniu takich powikłań, leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i rozpocząć dokładne badania diagnostyczne w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.²⁰

Powikłania płucne mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, nie zawsze są odwracalne i odnotowano je nawet po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień.²¹

Podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego. To zdarzenie może być związane z zapaleniem naczyń krwionośnych i innymi współistniejącymi chorobami. Przy podejrzeniu krwawienia pęcherzykowego należy niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne w celu potwierdzenia rozpoznania.²²

Skóra i tkanka podskórna

Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu może powodować ciężkie, czasami śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella).²³

Skórne zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas terapii może również wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”).²⁴

Układ odpornościowy

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi.²⁵

Ze względu na potencjalny wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie terapii metotreksatem mogą okazać się nieskuteczne.²⁶

Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.²⁷

Nowotwory

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia choroby wdrożyć odpowiednie leczenie. Wyniki nowszych badań nie wykazały zwiększonej częstości występowania chłoniaków podczas terapii metotreksatem.²⁸

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego leczenia podtrzymującego i farmakologicznego.²⁹

Suplementacja kwasem foliowym

Niedobór kwasu foliowego może zwiększać toksyczność metotreksatu. Podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność leku, łagodząc objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zmniejszając wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Przed zastosowaniem suplementacji kwasem foliowym zaleca się kontrolę stężenia witaminy B12, szczególnie u pacjentów powyżej 50. roku życia, ponieważ kwas foliowy może maskować jej niedobór.³⁰

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości

Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.³¹

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Badania przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem

• Pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi
• Badania aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)
• Oznaczenie stężenia bilirubiny i albuminy w surowicy
• Badania czynności nerek (jeśli konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny)
• Diagnostyka serologiczna zapalenia wątroby (typu A, B, C)
• Wykluczenie gruźlicy (jeśli konieczne)
• Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej

W przypadku podejrzenia choroby płuc (np. śródmiąższowego zapalenia płuc) lub gdy dostępne są wyniki wcześniejszych badań, wskazane może być wykonanie badań czynności płuc.³²

Monitorowanie w trakcie leczenia

Regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest konieczne, szczególnie w trakcie i po zakończeniu terapii dużymi dawkami. Pozwala to znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem.³³

Szczególnie dokładnej kontroli wymagają pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnieni, ze zmniejszonym pH moczu lub z zaburzeniami czynności nerek ze względu na ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub jego opóźnionego zmniejszania. U niektórych pacjentów może występować opóźnione wydalanie leku bez zauważalnych przyczyn. Istotne jest wczesne zidentyfikowanie pacjentów, u których stężenie metotreksatu może zwiększyć się w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia, gdyż w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.³⁴

Podczas leczenia należy wykonywać regularną kontrolę morfologii krwi, włącznie z liczbą płytek krwi i leukocytów (od codziennych oznaczeń do jednego w tygodniu). Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z dużymi dawkami metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna przekraczać minimalne wartości określone w schemacie leczenia (leukocyty od 1000 do 1500/µl, płytki krwi od 50 000 do 100 000/µl).³⁵

Najniższe wartości (nadir) liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występują zazwyczaj między 5. a 13. dniem po dożylnym podaniu metotreksatu, z powrotem do wartości prawidłowych po 14-28 dniach. Leukopenia i neutropenia mogą niekiedy występować w dwóch fazach: pierwszej między 4. a 7. dniem oraz drugiej po 12-21 dniach.³⁶

W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.³⁷