Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu, substancji czynnej produktu Menero MED, przeprowadzono głównie stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości występowania klinicznie istotnych interakcji przy większych dawkach¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Większa dawka ketokonazolu (400 mg na dobę) zwiększała ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy (dawka 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, gdyż mogą zwiększać jego stężenie w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych³.

Nośniki transportujące leki

Znaczenie nośników (takich jak p-glikoproteina) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Z tego powodu istnieje potencjalna możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania funkcji nośników transportujących⁴.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień tej redukcji nie jest określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą obniżać stężenie tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Menero MED jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁶.

W badaniach klinicznych obejmujących 150 osób, które przyjmowały tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych momentach, stwierdzono, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny, a nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W przypadku konieczności zastosowania azotanów w sytuacji zagrażającej życiu, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia Menero MED w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich sytuacjach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem czynności układu krążenia⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą towarzyszyć mu objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁸.

W badaniach interakcji lekowych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, nie obserwowano podobnych efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszej dawki i stopniowo dostosowywane⁹.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki leków stosowanych w monoterapii i terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodipiną, w których stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z żadną z badanych grup leków¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzone podczas wizyt kontrolnych były zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, jednakże u większości z nich nie wystąpiły objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych między pacjentami przyjmującymi tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi i bez nich. Niemniej jednak, pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych produktów leczniczych¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można spodziewać się w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednakże kliniczne następstwa tego zjawiska nie są w pełni określone¹⁶.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil w klinicznie znaczący sposób zmniejszał lub zwiększał klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁷.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Tadalafil nie wpływa również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę¹⁸.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia¹⁹.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²⁰.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi – średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 0,08%. Ponadto, nie obserwowano zmian stężenia tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu go z alkoholem²¹.

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc. lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²².

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²³.

Tabela interakcji lekowych