Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Menero MED 2,5 mg tabletki powlekane, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji i jest klasyfikowany według kodu ATC jako G04BE08. Lek charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udowodnioną skutecznością kliniczną w leczeniu zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania leku opiera się na fizjologicznym procesie erekcji. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, który jest kluczowym mediatorem w tym procesie. Tadalafil, poprzez hamowanie aktywności enzymu PDE5, prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Podwyższony poziom cGMP skutkuje relaksacją mięśni gładkich i zwiększonym napływem krwi do tkanek członka, co umożliwia osiągnięcie i utrzymanie erekcji. Istotny jest fakt, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez jednoczesnej stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Jest to istotna właściwość farmakodynamiczna, która determinuje zarówno skuteczność, jak i profil bezpieczeństwa leku. Tadalafil charakteryzuje się następującą selektywnością:³

• Działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które są obecne w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie większe powinowactwo do PDE5 niż do PDE3 – enzymu istotnego dla kurczliwości mięśnia sercowego, co jest ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 – enzym obecny w siatkówce oka, odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych⁶
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 w porównaniu z enzymami od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, które wykazały jego korzystny wpływ na funkcje erekcyjne oraz zadowolenie pacjentów z życia seksualnego. Na szczególną uwagę zasługują następujące właściwości kliniczne:⁸

Czas działania

Trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów jednoznacznie wykazały, że tadalafil znacząco poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Jest to istotna cecha odróżniająca tadalafil od innych leków z tej grupy. Dodatkowo, badania wykazały szybki początek działania tadalafilu – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia.⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania prowadzone u zdrowych ochotników wykazały minimalny wpływ tadalafilu na ciśnienie tętnicze. W porównaniu z placebo, odnotowano jedynie nieistotne klinicznie zmniejszenie ciśnienia tętniczego:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 1,6/0,8 mm Hg¹⁰
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 0,2/4,6 mm Hg¹¹

Ponadto, nie zaobserwowano istotnego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹²

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono istotnych zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu standardowego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6, obecnego w siatkówce oka, w porównaniu z powinowactwem do PDE5. Warto podkreślić, że we wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Menero MED" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (13

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy specjalistyczne badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego długoterminowo na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 10 mg tadalafilu¹⁴
• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 20 mg tadalafilu¹⁵
• Jedno 9-miesięczne badanie z dawką 20 mg tadalafilu¹⁶

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Istotne jest, że nie zaobserwowano wpływu leku na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹⁷

Skuteczność dawkowania codziennego

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został oceniony w trzech badaniach klinicznych obejmujących 853 pacjentów w szerokim zakresie wieku (21-82 lata), z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodne, umiarkowane, ciężkie) i różnej etiologii. Wyniki tych badań wskazują na wysoką skuteczność tadalafilu w schemacie dawkowania codziennego:¹⁸

• W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • Dla tadalafilu 5 mg: 57% i 67%
  • Dla tadalafilu 2,5 mg: 50%
  • Dla placebo: 31% i 37%

  ¹⁹

• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • Dla tadalafilu 5 mg: 41%
  • Dla tadalafilu 2,5 mg: 46%
  • Dla placebo: 28%

  ²⁰

Warto zaznaczyć, że większość pacjentów uczestniczących w tych trzech badaniach wcześniej stosowała inhibitory PDE5 w schemacie doraźnym z pozytywnym rezultatem.²¹

Przeprowadzono również badanie z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo. Wyniki wykazały znaczącą przewagę tadalafilu nad placebo – średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 68% w grupie pacjentów przyjmujących tadalafil w porównaniu do 52% w grupie przyjmującej placebo.²²

Skuteczność w populacjach szczególnych

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Wyniki jednoznacznie wykazały, że tadalafil istotnie poprawiał funkcje erekcyjne w tej specyficznej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w elastycznej dawce 10 mg lub 20 mg (dostosowanej według potrzeb pacjenta) wynosił 48% w porównaniu do zaledwie 17% w przypadku placebo.²³

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono pojedyncze badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu. Badanie było randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych z zastosowaniem tadalafilu. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.²⁴

W 48-tygodniowym okresie badania, pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup:²⁵

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała codziennie
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała codziennie
• Placebo

Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:²⁶

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co potwierdza brak wskazań do stosowania tadalafilu w tej grupie wiekowej.²⁸