Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, jako substancja czynna leku Melkart w dawce 50 mg, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych parametrów w oparciu o dostępne dane kliniczne.

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po około 1,7 godziny. Obecność pokarmu nieznacznie modyfikuje ten parametr, opóźniając czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia do 2,5 godziny, jednak bez wpływu na całkowitą ekspozycję na substancję czynną (AUC). Warto zaznaczyć, że podawanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o około 19% w porównaniu z przyjmowaniem na czczo, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Dzięki temu wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność substancji wynosi 85%.¹

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym zaledwie 9,3%, co przekłada się na jej równomierne rozmieszczenie między osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) po podaniu dożylnym wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję poza naczynia krwionośne.²

Metabolizm

Główną drogą eliminacji wildagliptyny u ludzi jest metabolizm, odpowiadający za usunięcie 69% podanej dawki. Substancja ta podlega kilku procesom metabolicznym, prowadzącym do powstania następujących metabolitów:

• LAY 151 – główny metabolit stanowiący produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), farmakologicznie nieaktywny
• BQS867 – glukuronid (mniejszy udział w metabolizmie)
• Produkt hydrolizy amidu (około 4% dawki)

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów nerkowych wskazują, że nerka może być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. Ponadto, jak wykazały badania na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.

Istotną cechą farmakokinetyczną wildagliptyny jest fakt, że nie podlega ona w znaczącym stopniu metabolizmowi przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP 450). W konsekwencji nie przewiduje się, aby klirens metaboliczny wildagliptyny podlegał istotnym interakcjom z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450. Badania in vitro potwierdziły, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co minimalizuje ryzyko jej wpływu na metabolizm innych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.³

Eliminacja

Procesy eliminacji wildagliptyny zostały szczegółowo zbadane z wykorzystaniem znakowanej izotopowo substancji (14C). Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej radioizotopem, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest eliminowane przez nerki.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że:

• Całkowity klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi 41 l/h
• Klirens nerkowy wynosi 13 l/h
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym to około 2 godziny
• Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi około 3 godziny

Powyższe parametry wskazują na względnie szybką eliminację wildagliptyny z organizmu, głównie poprzez wydalanie nerkowe.⁴

Liniowość farmakokinetyki

Wildagliptyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do zastosowanej dawki.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych wildagliptyny między zdrowymi kobietami i mężczyznami, niezależnie od wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Również hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie jest zależne od płci.⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥70 lat) obserwuje się zwiększoną ekspozycję na wildagliptynę w porównaniu z młodszymi osobami (18-40 lat). Całkowita ekspozycja (AUC) po podaniu dawki 100 mg raz na dobę była zwiększona o 32%, przy jednoczesnym wzroście maksymalnego stężenia w osoczu o 18%. Należy jednak podkreślić, że zmiany te nie są uznawane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie jest zależne od wieku pacjenta.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny był przedmiotem specjalnych badań, w których oceniano pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha (od 6 punktów dla łagodnych do 12 punktów dla ciężkich zaburzeń). Wyniki wskazują na następujące zmiany w ekspozycji na wildagliptynę po podaniu pojedynczej dawki:

• Zmniejszenie ekspozycji o 20% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• Zmniejszenie ekspozycji o 8% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• Zwiększenie ekspozycji o 22% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Maksymalna zmiana ekspozycji na wildagliptynę (zwiększenie lub zmniejszenie) wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie wykazano korelacji między nasileniem choroby wątroby a zmianami ekspozycji na wildagliptynę.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono specjalne badanie z wielokrotnym dawkowaniem wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny:

• Łagodne zaburzenia: 50 do <80 ml/min
• Umiarkowane zaburzenia: 30 do <50 ml/min
• Ciężkie zaburzenia: <30 ml/min

Obserwowano istotny wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne wildagliptyny. Wartość AUC wildagliptyny zwiększała się w porównaniu ze zdrowymi osobami:

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek dostępne są ograniczone dane, które wskazują, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Warto podkreślić, że hemodializa usuwa wildagliptynę z organizmu w ograniczonym stopniu – zaledwie 3% substancji zostaje usunięte w trakcie 3-4-godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Melkart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono otwarte badanie z wielokrotnym dawkowaniem w celu oceny farmakokinetyki mniejszej dawki leczniczej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu, określonym na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do <80 ml/min, umiarkowane: 30 do <50 ml/min i ciężkie: 9

Grupy etniczne

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne substancji nie wykazują istotnych różnic między pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych.¹⁰