Właściwości farmakodynamiczne leku Melkart

Melkart (wildagliptyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, określanych jako inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), sklasyfikowanych pod kodem ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, charakteryzujący się silnym i selektywnym hamowaniem enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności enzymu DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych hormonów inkretynowych: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP). Efekt ten obserwuje się zarówno na czczo, jak i po przyjęciu pokarmu.²

Efekty farmakodynamiczne

Wildagliptyna, zwiększając stężenie endogennych inkretyn, poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do nasilenia wydzielania insuliny zależnego od stężenia glukozy. Stosowanie leku w dawkach 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawia markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane w teście tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy.³

Poza wpływem na komórki beta, wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę poprzez zwiększenie stężenia endogennego GLP-1. Prowadzi to do lepszego dostosowania wydzielania glukagonu do aktualnego stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze zwiększonego stężenia inkretyn, powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, jak i po posiłku, co skutkuje obniżeniem glikemii.⁴

Należy zaznaczyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądka, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z niektórymi innymi lekami wpływającymi na układ inkretynowy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Charakterystyka populacji badanej

Wildagliptyna została przebadana w obszernym programie badań klinicznych, obejmującym ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2, uczestniczących w badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, trwających do ponad 2 lat. W ramach tych badań ponad 9000 pacjentów otrzymywało wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Populacja badana obejmowała ponad 5000 mężczyzn i ponad 4000 kobiet, w tym ponad 1900 pacjentów w wieku co najmniej 65 lat.⁶

Skuteczność w monoterapii i terapiach skojarzonych

Ogólnie, wildagliptyna stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionem, wykazała skuteczność w poprawie kontroli glikemii. Zostało to potwierdzone klinicznie istotnymi redukcjami wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) względem wartości początkowych.⁷

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że wielkość redukcji wartości HbA1c była silniej wyrażona u pacjentów z wyższymi wyjściowymi wartościami tego parametru.⁸

Porównanie z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) wykazała skuteczność zbliżoną do metforminy (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę), prowadząc do redukcji HbA1c o 1% w porównaniu z 1,6% dla metforminy. Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Co istotne, pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do grupy leczonej metforminą.⁹

Porównanie z rozyglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). U pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c wynoszącą 8,7%, wildagliptyna zredukowała ten parametr średnio o 1,20%, podczas gdy rozyglitazon osiągnął redukcję o 1,48%. Istotną różnicą między terapiami był wpływ na masę ciała – u pacjentów otrzymujących rozyglitazon obserwowano średni przyrost masy ciała o 1,6 kg, natomiast w grupie wildagliptyny nie stwierdzono istotnych zmian masy ciała (-0,3 kg). Ponadto częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie leczonej wildagliptyną (2,1%) w porównaniu z grupą otrzymującą rozyglitazon (4,1%).¹⁰

Porównanie z gliklazydem

W 2-letnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (do 320 mg/dobę). Po dwóch latach średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiła 0,5% dla wildagliptyny i 0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority (nie mniejszej skuteczności) nie zostały osiągnięte, jednak stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą częstością występowania hipoglikemii (0,7%) w porównaniu z gliklazydem (1,7%).¹¹

W innym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych podczas leczenia metforminą (początkowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po roku leczenia średnie zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło 0,81% w grupie wildagliptyny z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej z terapii (95% CI -0,11 – 0,20). Istotną korzyścią terapii wildagliptyną była neutralność w odniesieniu do masy ciała (zmiana +0,1 kg), w porównaniu do przyrostu masy ciała o 1,4 kg obserwowanego podczas stosowania gliklazydu.¹²

Porównanie z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych leczeniem metforminą (średnia dawka dobowa 2020 mg). Średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wyniosło 0,9% po dodaniu wildagliptyny do metforminy i 1,0% po dodaniu pioglitazonu. Istotną różnicą między terapiami był wpływ na masę ciała – u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą obserwowano średni przyrost masy ciała o 1,9 kg, podczas gdy w grupie leczonej wildagliptyną z metforminą odnotowano jedynie minimalny przyrost (+0,3 kg).¹³

Porównanie z glimepirydem

W 2-letnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po pierwszym roku średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiło 0,4% w grupie wildagliptyny z metforminą i 0,5% w grupie glimepirydu z metforminą. Istotną różnicą między terapiami był wpływ na masę ciała i ryzyko hipoglikemii – podczas stosowania wildagliptyny obserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała (-0,2 kg), podczas gdy w grupie glimepirydu nastąpił przyrost (+1,6 kg). Ponadto częstość hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (16,2%). Po 2 latach obserwacji wartości HbA1c w obu grupach były podobne do wyjściowych, natomiast korzystne różnice dotyczące zmian masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁴

Terapia początkowa – połączenie z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów nieleczonych wcześniej. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o 1,61%, sama metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o 1,36%, a wildagliptyna w monoterapii (50 mg dwa razy na dobę) o 1,09%. U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.¹⁵

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono 24-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny wyników leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Wśród pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek 68,8% przyjmowało insulinę na początku badania (średnia dawka dobowa 56 jednostek), natomiast w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odsetek ten wynosił 80,5% (średnia dawka dobowa 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c (różnica -0,53%) od średniej wartości wyjściowej 7,9%. Podobnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c (różnica -0,56%) od średniej wartości wyjściowej 7,7%.¹⁶

Terapia trójlekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (≥4 mg/dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o 0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości wynoszącej 8,8%.¹⁷

Stosowanie w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez niej (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie wartości HbA1c w stosunku do średniej wartości wyjściowej 8,8%, skorygowane względem placebo, wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z metforminą lub bez metforminy, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Co istotne, częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów była porównywalna i wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie odnotowano przyrostu masy ciała (+0,2 kg), podczas gdy w grupie placebo masa ciała uległa zmniejszeniu (-0,7 kg).¹⁸

W innym, 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, nieodpowiednio kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka 80 IU/dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu z 0,2%). Ponadto częstość hipoglikemii w grupie wildagliptyny była mniejsza niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu z 29,6%).¹⁹

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg klasyfikacji NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Podawanie wildagliptyny nie wiązało się ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Oceniane zdarzenia sercowo-naczyniowe były ogólnie zrównoważone między grupami terapeutycznymi. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca niż w grupie placebo. Należy jednak zaznaczyć, że istniały dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była zbyt mała, by można było sformułować wiążące wnioski. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16. tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość hipoglikemii w całej badanej populacji wynosiła 4,7% w grupie wildagliptyny i 5,6% w grupie placebo.²⁰

Badanie VERIFY

Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (n=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (n=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.²¹

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych III i IV fazy z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (średnia ekspozycja na wildagliptynę 50 tygodni, a na lek porównawczy 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leków porównawczych ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.²²

Złożony punkt końcowy, na który składały się ocenione poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE, ang. major adverse cardiovascular events), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo (współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela [M-H RR] wyniósł 0,82 [95% przedział ufności, 0,61-1,11]). Poważne powikłania sercowo-naczyniowe (MACE) wystąpiły u 83 spośród 9599 (0,86%) pacjentów w grupie wildagliptyny i u 85 spośród 7102 (1,20%) pacjentów w grupie otrzymującej lek porównawczy. Ocena poszczególnych składowych MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobna wartość M-H RR). Potwierdzone przypadki niewydolności serca (definiowane jako niewydolność wymagająca hospitalizacji lub pojawienie się niewydolności serca) odnotowano u 41 (0,43%) pacjentów otrzymujących wildagliptynę i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy przy współczynniku M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²³

Wyniki skuteczności leku Melkart w badaniach klinicznych

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁴