Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Melkart

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny pochodzą z badań obejmujących różne gatunki zwierząt, w tym psy, szczury, myszy oraz małpy. Badania te dostarczyły szczegółowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku oraz jego profilu bezpieczeństwa¹.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) została określona na poziomie 15 mg/kg masy ciała, co stanowi ekspozycję 7-krotnie większą niż obserwowana u ludzi na podstawie wartości Cmax².

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy odnotowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. W przypadku szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), natomiast u myszy wartość ta była znacznie wyższa i wynosiła 750 mg/kg masy ciała (142-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi)³.

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach na psach zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmowały przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach także obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych objawów⁴.

Genotoksyczność

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w standardowych testach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo⁵.

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów na występowanie zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji ani zaburzeń wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę⁶.

Ocenę toksycznego działania na zarodek i płód przeprowadzono u szczurów i królików:

• U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi)⁷.
• U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano tylko w przypadkach występowania ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi)⁸.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach, toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1 zaobserwowano wyłącznie w związku z toksycznym wpływem na matkę po podaniu wildagliptyny w dawce ≥150 mg/kg masy ciała⁹.

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na szczurach i myszach:

• U szczurów podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów związanej ze stosowaniem wildagliptyny¹⁰.
• U myszy stosowano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. Odnotowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków oraz naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi) dla gruczolakoraka sutków oraz 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego¹¹.

Biorąc pod uwagę brak działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz duże wartości ekspozycji ogólnoustrojowej, przy których obserwowano guzy, zwiększona częstość występowania tych nowotworów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi¹².

Wpływ na skórę

W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie)¹³.

Obserwowano następujące zmiany w zależności od stosowanej dawki:

• Po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) występowały jedynie pęcherze, które znikały pomimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi¹⁴.
• Przy dawkach ≥20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym¹⁵.
• Dawki ≥80 mg/kg masy ciała/dobę powodowały zmiany martwicze ogona¹⁶.

Zmiany skórne okazały się nieodwracalne u małp otrzymujących dawkę 160 mg/kg masy ciała/dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia¹⁷.

Zestawienie dawek niepowodujących niekorzystnego działania