Właściwości farmakokinetyczne
Lotensin 5 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna leku Lotensin

Lotensin (benazeprylu chlorowodorek) wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który warunkuje jego działanie terapeutyczne. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego preparatu ze szczególnym uwzględnieniem istotnych parametrów biologicznych mających wpływ na skuteczność leczenia.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym, benazeprylu chlorowodorek ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego w stopniu nie mniejszym niż 37% podanej dawki. Lek ten jest właściwie prekursorem, który podlega szybkiej konwersji do farmakologicznie czynnego metabolitu – benazeprylatu. Maksymalne stężenie benazeprylu w osoczu krwi po podaniu na czczo osiągane jest po około 30 minutach, natomiast maksymalne stężenie benazeprylatu pojawia się po 60-90 minutach od podania.²

Absolutna biodostępność benazeprylatu po doustnym podaniu benazeprylu chlorowodorku wynosi 28% w porównaniu do biodostępności po jego dożylnym podaniu. Istotne jest, że przyjmowanie leku podczas posiłku opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na całkowitą ilość wchłoniętego leku i jego przekształcenie do aktywnej formy. Dlatego preparat może być stosowany zarówno z posiłkiem, jak i na czczo.³

Zależność parametrów farmakokinetycznych od dawki

W zakresie dawek 5-20 mg, pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenia zarówno benazeprylu jak i benazeprylatu w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do wielkości zastosowanej dawki. Zaobserwowano jednak niewielkie, lecz statystycznie istotne odchylenia od proporcjonalnej zależności przy szerszym zakresie dawkowania (2-80 mg). Zjawisko to może wynikać z wiązania benazeprylatu z konwertazą angiotensyny aż do wystąpienia stanu nasycenia.⁴

Podczas wielokrotnego podawania leku w zakresie dawek 5-20 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne. Benazepryl nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie, natomiast benazeprylat może gromadzić się w nieznacznym stopniu – pole pod krzywą w stanie stacjonarnym jest o około 20% większe niż obserwowane w pierwszej dobie po podaniu. Okres biologicznego półtrwania benazeprylatu wynosi 10-11 godzin, a stan stacjonarny jest osiągany po 2-3 dniach regularnego stosowania.⁵

Dystrybucja

Benazeprylu chlorowodorek oraz jego aktywny metabolit benazeprylat charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 95% obu substancji wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. Na stopień wiązania nie ma wpływu wiek pacjenta. Objętość dystrybucji benazeprylatu w stanie stacjonarnym wynosi około 9 litrów, co wskazuje na jego ograniczoną dystrybucję w tkankach.⁶

Metabolizm

Benazeprylu chlorowodorek podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest farmakologicznie aktywny benazeprylat, który powstaje w wyniku enzymatycznej hydrolizy, zachodzącej przede wszystkim w wątrobie. Poza głównym szlakiem metabolicznym powstają również dwa dodatkowe metabolity, będące sprzężonymi postaciami benazeprylu i benazeprylatu z kwasem glukuronowym (acyloglukuroniany).⁷

Eliminacja

Eliminacja benazeprylu odbywa się głównie poprzez procesy metaboliczne. Wytworzony w wyniku tych procesów benazeprylat jest wydalany dwoma drogami – przez nerki oraz z żółcią, przy czym wydalanie nerkowe stanowi główną drogę eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie ogólnoustrojowo dostępnego benazeprylatu na drodze metabolizmu ma znaczenie drugorzędne.⁸

W moczu wykrywa się mniej niż 1% benazeprylu i około 20% benazeprylatu z doustnej dawki leku. Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza po upływie 4 godzin. Eliminacja benazeprylatu charakteryzuje się przebiegiem dwufazowym:⁹

• Faza początkowa – biologiczny okres półtrwania wynosi około 3 godzin
• Faza końcowa – biologiczny okres półtrwania wynosi około 22 godzin

Końcowa faza eliminacji (od 24. godziny) wynika z silnego wiązania benazeprylatu z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE).¹⁰

Farmakokinetyka w okresie laktacji

W badaniach prowadzonych u kobiet karmiących piersią, które otrzymywały 20 mg benazeprylu na dobę przez 3 doby, zaobserwowano przenikanie leku do mleka. Maksymalne stężenie benazeprylu w mleku wynosiło 0,9 μg/l i było osiągane po 1 godzinie od podania leku. Stężenie aktywnego metabolitu – benazeprylatu w mleku wynosiło maksymalnie 2 μg/l po 1,5 godziny od podania.¹¹

Szacowana dawka, którą może otrzymać niemowlę karmione piersią jest niska i wynosi mniej niż 0,14% dawki benazeprylu dobranej na podstawie masy ciała matki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne w grupie 45 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem, w wieku 7-16 lat, którzy otrzymywali wielokrotne dawki benazeprylu chlorowodorku (0,1 do 0,5 mg/kg mc.). Wykazano istotne różnice w klirensie benazeprylatu w zależności od wieku:¹³

• Dzieci w wieku 7-12 lat: klirens benazeprylatu wynosił 0,35 l/h/kg mc., czyli ponad 2-krotnie więcej niż u zdrowych dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 10 mg (0,13 l/h/kg mc.)
• Młodzież w wieku 13-16 lat: klirens wynosił 0,17 l/h/kg mc., czyli 27% więcej niż u zdrowych dorosłych

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji benazeprylatu u dzieci i młodzieży wynosił około 5 godzin, co stanowi zaledwie 1/3 wartości obserwowanej u dorosłych.¹⁴

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym najniższe stężenia benazeprylatu w stanie stacjonarnym wykazują zależność od wielkości zastosowanych dawek dobowych.¹⁵

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (ZNS)

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie benazeprylu i jego przekształcanie w benazeprylat pozostają niezmienione. Wydalanie benazeprylatu w tej grupie pacjentów jest nieznacznie zwolnione, co powoduje, że najniższe stężenie benazeprylatu w stanie stacjonarnym jest większe niż u osób zdrowych lub pacjentów z nadciśnieniem.¹⁶

Wpływ wieku, zaburzeń czynności nerek i wątroby

Parametry farmakokinetyczne benazeprylu i benazeprylatu nie ulegają istotnym zmianom w następujących przypadkach:¹⁷

• Podeszły wiek pacjenta
• Lekka lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min.)
• Zespół nerczycowy
• Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby

W powyższych przypadkach modyfikacja dawkowania leku nie jest konieczna.¹⁸

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową chorobą nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) farmakokinetyka benazeprylatu ulega istotnym zmianom. Konieczne jest zmniejszenie dawki leku ze względu na wolniejszą jego eliminację oraz zwiększoną kumulację w organizmie tych pacjentów.<sup data-drug="Lotensin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 19

Benazepryl i benazeprylat są eliminowane z osocza krwi nawet u pacjentów w schyłkowej fazie chorób nerek, a kinetyka ich eliminacji przebiega podobnie jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W tym przypadku klirens nerkowy jest częściowo wyrównywany przez klirens wątrobowy lub wydalanie w wyniku metabolizmu.²⁰

Pacjenci poddawani hemodializie

Systematyczna hemodializa nie wpływa istotnie na stężenia benazeprylu i benazeprylatu w osoczu, jeśli procedura zostanie rozpoczęta co najmniej 2 godziny po podaniu benazeprylu chlorowodorku. W związku z tym nie ma konieczności podawania dodatkowych dawek leku po zakończeniu dializy. W trakcie samej dializy tylko niewielkie ilości benazeprylatu są usuwane z organizmu.²¹

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach interakcji farmakokinetycznych wykazano, że następujące leki nie mają wpływu na parametry farmakokinetyczne benazeprylu chlorowodorku:²²

• Diuretyki: hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon
• Glikozydy nasercowe: digoksyna
• Beta-blokery: propranolol, atenolol
• Blokery kanału wapniowego: nifedypina, amlodypina
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne: naproksen, kwas acetylosalicylowy
• Leki blokujące receptory H₂: cymetydyna

Podobnie, podanie benazeprylu chlorowodorku nie wpływa w sposób istotny na farmakokinetykę wymienionych wyżej leków (nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu benazeprylu na kinetykę cymetydyny).²³