Właściwości farmakodynamiczne
Lotensin 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne Leku Lotensin

Lotensin (benazeprylu chlorowodorek) należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C 09 AA 07. Jest prolekiem, który po hydrolizie przekształca się w substancję czynną – benazeprylat. Mechanizm działania polega na hamowaniu enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), co blokuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Konsekwencją tego działania jest osłabienie wszystkich reakcji mediowanych przez angiotensynę II, takich jak: skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wydzielania aldosteronu (ułatwiającego wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanalikach nerkowych) oraz zwiększenie pojemności minutowej serca. Dodatkowo Lotensin osłabia odruchowe przyspieszenie czynności serca, powstałe jako reakcja na rozszerzenie naczyń krwionośnych.¹

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Podobnie jak inne inhibitory ACE, Lotensin hamuje degradację bradykininy (czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne) przez kininazę. Mechanizm ten może mieć istotne znaczenie w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi.²

Lotensin obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich fazach nadciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała, w której dokonywany jest pomiar. Efekt hipotensyjny pojawia się już w ciągu około 1 godziny od podania pojedynczej dawki doustnej, osiągając maksimum w czasie 2-4 godzin. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Przy wielokrotnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje zazwyczaj w ciągu tygodnia terapii i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.³

Istotną cechą farmakodynamiczną Lotensinu jest jego uniwersalność i niezależność działania hipotensyjnego od czynników takich jak przynależność rasowa, wiek pacjenta czy początkowa aktywność reninowa osocza. Co więcej, dieta o niskiej lub wysokiej zawartości sodu nie wpływa na efekt hipotensyjny preparatu.⁴

Z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii ważne jest, że nagłe odstawienie produktu Lotensin nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że pojedyncze dawki Lotensinu zwiększają przepływ nerkowy krwi, nie wpływając na szybkość przesączania kłębuszkowego.⁵

W terapii skojarzonej, działanie hipotensyjne Lotensinu i leków moczopędnych tiazydopodobnych wykazuje synergizm. Również jednoczesne stosowanie Lotensinu z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, w tym beta-adrenolitykami i antagonistami wapnia, prowadzi zazwyczaj do dalszego, korzystnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.⁶

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Skuteczność Lotensinu została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem 107 dzieci w wieku od 7 do 16 lat, z ciśnieniem tętniczym skurczowym lub rozkurczowym powyżej 95. percentyla. Stosowano dwa schematy dawkowania benazeprylu chlorowodorku:

• Dawki początkowe: 0,1 lub 0,2 mg/kg mc.
• Dawki stopniowo zwiększane do: 0,3 lub 0,6 mg/kg mc. (maksymalnie do 40 mg raz na dobę)

Protokół badania obejmował etap zwiększania dawki, podczas którego pacjenci otrzymywali: małe dawki przez 8 dni, średnie dawki przez 7 dni oraz duże dawki przez 14 dni. W efekcie terapii zaobserwowano znaczące obniżenie ciśnienia krwi:

• Obniżenie ciśnienia skurczowego o 10,8 mmHg u wszystkich pacjentów w obu schematach dawkowania
• Obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 9,3 mmHg u wszystkich badanych

Po 4 tygodniach leczenia, 85 pacjentów, u których wystąpiło obniżenie ciśnienia, przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub benazepryl i obserwowano przez kolejne 2 tygodnie. Na zakończenie tego okresu ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe) u dzieci z grupy placebo zwiększyło się o 4 do 6 mmHg w porównaniu z grupą otrzymującą benazepryl. Średni wzrost ciśnienia skurczowego był znacząco większy w grupie placebo (7,9 mmHg) w porównaniu do grupy otrzymującej średnią dawkę (1,0 mmHg), ale nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w porównaniu do grupy otrzymującej dawkę niską (3,9 mmHg) lub wysoką (2,2 mmHg). Nie zaobserwowano więc odpowiedzi zależnej od dawki dla trzech stosowanych dawek leku.⁷

Zastoinowa niewydolność serca (ZNS)

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leczonych wcześniej glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi, podawanie Lotensinu prowadzi do znaczących korzyści klinicznych i hemodynamicznych:

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa tolerancji wysiłku fizycznego
• Obniżenie płucnego ciśnienia zaklinowania
• Zmniejszenie układowego oporu naczyniowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego
• Nieznaczne zmniejszenie częstości akcji serca

W zakresie parametrów klinicznych stosowanie Lotensinu u pacjentów z ZNS skutkuje zmniejszeniem uczucia zmęczenia, redukcją nieprawidłowych zjawisk osłuchowych nad płucami, zmniejszeniem obrzęków oraz ogólną poprawą stanu klinicznego według klasyfikacji NYHA. Badania kliniczne potwierdziły, że poprawa wskaźników hemodynamicznych utrzymuje się przez okres 24 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę.⁸

Przewlekła postępująca niewydolność nerek (PPNN)

Skuteczność Lotensinu w przewlekłej postępującej niewydolności nerek została potwierdzona w wieloośrodkowym, trzyletnim badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Badanie objęło 583 pacjentów z chorobami nerek o różnej etiologii i następującymi parametrami:

• Stężenie kreatyniny w surowicy: 1,5-4,0 mg/dl
• Klirens kreatyniny: 30-60 ml/min
• Z nadciśnieniem tętniczym lub bez

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo raz na dobę lub do grupy otrzymującej Lotensin w dawce 10 mg raz na dobę. W celu utrzymania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego w obu grupach, w miarę konieczności podawano dodatkowo inne leki hipotensyjne.

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej Lotensinem nastąpiło zmniejszenie o 53% względnego ryzyka osiągnięcia stadium progresji przewlekłej niewydolności nerek, definiowanego jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub konieczność zastosowania dializy. Wraz z tymi korzystnymi zmianami obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego oraz istotne zmniejszenie białkomoczu.

Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z torbielowatością nerek leczonych Lotensinem nie wystąpiło zwolnienie progresji niewydolności nerek. Mimo to, Lotensin może być u tych pacjentów stosowany w leczeniu nadciśnienia.⁹

Badania leków hamujących układ renina-angiotensyna

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE pochodzą z dużych randomizowanych badań klinicznych:

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki tych badań mają znaczenie również dla benazeprylu. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE (takich jak Lotensin) oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰