Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano przede wszystkim poprzez pomiar aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych, zarówno w przypadku jednokrotnego, jak i wielokrotnego podania podskórnego oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Ilościowe oznaczenie aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono z wykorzystaniem zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna enoksaparyny sodowej po podaniu podskórnym, mierzona na podstawie aktywności anty-Xa, osiąga poziom około 100%. Dostępne są różne dawki, postacie oraz schematy dawkowania enoksaparyny sodowej.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu występuje po 3-5 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:

• około 0,2 j.m./ml po podaniu 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po podaniu 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

Zastosowanie schematu dawkowania polegającego na szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) 3000 j.m. (30 mg), a następnie podaniu podskórnym 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, powoduje osiągnięcie początkowych szczytowych poziomów aktywności anty-Xa wynoszących 1,16 j.m./ml (n=16). Ekspozycja w tym schemacie odpowiada średnio 88% poziomu obserwowanego w stanie stacjonarnym, który zostaje osiągnięty w drugim dniu leczenia.⁴

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny sodowej obserwuje się:

• Po dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia, z ekspozycją około 15% wyższą niż po podaniu pojedynczej dawki.⁵
• Po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest w trzecim lub czwartym dniu leczenia, przy ekspozycji około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy maksymalnym i minimalnym stężeniu wynoszącym odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁶

Objętość wstrzykiwanego leku oraz stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.⁷

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie niższa w porównaniu z aktywnością anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3-4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie. W procesie tym dochodzi do rozpadu cząsteczek na mniejsze fragmenty o zredukowanej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Główne procesy metaboliczne to desulfacja (rozerwanie wiązań dwusiarczkowych) oraz depolimeryzacja.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja ma charakter jednofazowy, a okres półtrwania waha się od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin przy podawaniu wielokrotnym.¹²

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych metabolitów wynosi 40% dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów wykazały, że jej właściwości farmakokinetyczne są zbliżone u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem pogarsza się czynność nerek, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u pacjentów geriatrycznych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu obejmującym pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był przede wszystkim związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), wtórnym do obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym obserwuje się zależność liniową, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC (pole pod krzywą), ulega niewielkiemu zwiększeniu u pacjentów z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min)

po wielokrotnym podskórnym podaniu leku w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁶

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega znaczącemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.<sup data-drug="Losmina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Hemodializa

W badaniach z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie wykazano, że farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do obserwowanej w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) było dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²), średnie wartości AUC dla aktywności anty-Xa w stanie stacjonarnym były nieznacznie zwiększone w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała. Natomiast maksymalne poziomy aktywności anty-Xa w osoczu nie uległy zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany względem masy ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o:

• 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.<sup data-drug="Losmina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi przy ich jednoczesnym podawaniu.²¹