Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania enoksaparyny sodowej (Losmina)

Niniejszy dokument zawiera szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć, zalecając pacjentowi leczenie enoksaparyną sodową (Losmina). Przedstawione wytyczne są istotne dla bezpiecznego i skutecznego stosowania tego leku przeciwzakrzepowego.¹

Identyfikowalność produktu

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, konieczne jest czytelne zapisanie nazwy i numeru serii podawanego produktu. Jest to szczególnie istotne w przypadku monitorowania działań niepożądanych i śledzenia konkretnych partii leku.²

Brak zamienności z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi

Enoksaparyny sodowej nie należy stosować zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi. Produkty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, skutecznością kliniczną oraz profilem bezpieczeństwa. Różnice w farmakokinetyce wpływają na aktywność biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinową oraz interakcje z płytkami krwi). Konieczne jest przestrzeganie instrukcji stosowania specyficznych dla Losminy.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. U pacjentów z HIT w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących, enoksaparynę sodową należy stosować z daleko posuniętą ostrożnością. Decyzję o zastosowaniu leku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez heparyny (np. sól sodowa danaparoidu lub lepirudyna).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość pojawia się zazwyczaj pomiędzy 5. a 21. dniem terapii. Ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów po operacjach, zwłaszcza kardiochirurgicznych, oraz u chorych onkologicznych. Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne monitorowanie w trakcie terapii.⁵

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. Przy wystąpieniu krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:⁶

• Zaburzenia hemostazy
• Choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
• Niedawno przebyty udar niedokrwienny
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze
• Niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• Przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę

Wpływ na badania laboratoryjne

W dawkach profilaktycznych enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi, agregację płytek ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy wyższych dawkach może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Warto podkreślić, że te wydłużenia nie są skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej leku, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.⁷

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych podczas jednoczesnego stosowania enoksaparyny i wykonywania tych zabiegów, co skutkowało długotrwałym lub trwałym porażeniem. Powikłania te występują rzadko przy dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych.⁸

Ryzyko tych powikłań zwiększa się w przypadku:⁹

• Używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• Jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. NLPZ)
• Pourazowych uszkodzeń
• Wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego i zewnątrzoponowego
• U pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa lub z deformacjami kręgosłupa

Aby ograniczyć ryzyko krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny i znieczulenia zewnątrzoponowego, podpajęczynówkowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku. Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub wykonanie nakłucia podpajęczynówkowego przeprowadzać, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny jest słabe. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/min niezbędne są dodatkowe środki ostrożności ze względu na wydłużoną eliminację enoksaparyny.¹⁰

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W przypadku wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy natychmiast przerwać.¹¹

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach w obrębie naczyń, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów między dawkami enoksaparyny u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem z uniesieniem odcinka ST. Istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po interwencji wieńcowej.¹²

Postępowanie z koszulką naczyniową zależy od zastosowanej metody:¹³

• Przy użyciu urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową
• Przy metodzie ucisku ręcznego należy usunąć koszulkę w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki enoksaparyny (dożylnie lub podskórnie)
• Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następna dawka powinna być podana 6-8 godzin po usunięciu koszulki

Miejsce zabiegu należy obserwować pod kątem objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.¹⁴

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹⁵

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami stosujących enoksaparynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.¹⁶

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających bezpieczeństwo stosowania enoksaparyny u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet ciężarnych ze sztucznymi zastawkami otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, prowadzące do śmierci matki i płodu.¹⁷

Odnotowano pojedyncze doniesienia po rejestracji produktu dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami, u których stosowano enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu dawek profilaktycznych enoksaparyny. Jednak u osób starszych (zwłaszcza ≥80 lat) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy dawkach leczniczych. Zaleca się dokładną obserwację kliniczną oraz rozważenie redukcji dawek u pacjentów >75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększone narażenie na enoksaparynę, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów oraz rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.²⁰

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych w tej populacji, poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.²¹

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania zarówno przy stosowaniu dawek leczniczych, jak i profilaktycznych, ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę. Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.²²

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²³

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) stosujących enoksaparynę w dawkach profilaktycznych (niemodyfikowanych względem masy ciała) obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. W tej grupie pacjentów zaleca się wnikliwą obserwację kliniczną.²⁴

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli mają zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (BMI >30 kg/m²) nie zostały dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów tych należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów:²⁶

• Z cukrzycą
• Z przewlekłą niewydolnością nerek
• Z wcześniej występującą kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

U takich pacjentów należy regularnie monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.²⁷

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

Zgłaszano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) związanej z leczeniem enoksaparyną. Podczas przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki sugerujące AGEP, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.²⁸

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Losmina zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, więc jest zasadniczo „wolny od sodu”.²⁹