Właściwości farmakodynamiczne leku Losartan Hydrochlorotiazyd Krka

Lek Losartan Hydrochlorotiazyd Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA01). Mechanizm działania tego preparatu opiera się na synergistycznym działaniu dwóch substancji czynnych, co przekłada się na wyższą skuteczność terapeutyczną w porównaniu do monoterapii każdą z nich.¹

Synergistyczne działanie substancji czynnych

Działanie przeciwnadciśnieniowe leku opiera się na uzupełniającym się mechanizmie działania obu składników. Hydrochlorotiazyd, jako lek moczopędny, wywołuje szereg zmian fizjologicznych – zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, obniża stężenie potasu w surowicy oraz zwiększa stężenie angiotensyny II. Losartan natomiast, poprzez blokowanie receptorów angiotensyny II, przeciwdziała jej fizjologicznym efektom oraz, hamując wydzielanie aldosteronu, może zmniejszać utratę potasu wywoływaną przez hydrochlorotiazyd.²

Interesującą właściwością farmakodynamiczną preparatu jest wpływ na poziom kwasu moczowego we krwi. Losartan wykazuje łagodne i przemijające działanie urykozuryczne (zwiększające wydalanie kwasu moczowego), podczas gdy hydrochlorotiazyd może powodować niewielki wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy. W rezultacie, preparat złożony zmniejsza hiperurykemię wywołaną przez składnik moczopędny.³

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego

Efekt przeciwnadciśnieniowy leku utrzymuje się przez 24 godziny, co potwierdzono w badaniach klinicznych. Długoterminowe badania (trwające co najmniej rok) wykazały, że efekt hipotensyjny utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, pomimo znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, lek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁴

W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania dawki 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, średnie obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło 13,2 mmHg.⁵

Ważnym aspektem klinicznym jest uniwersalność działania leku w różnych populacjach pacjentów. Losartan Hydrochlorotiazyd Krka skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno u mężczyzn jak i kobiet, u osób rasy czarnej i innych ras, u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) oraz w wieku podeszłym (≥65 lat). Ponadto, wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego wszystkich stopni.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt leczniczy Losartan Hydrochlorotiazyd Krka skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i innych ras oraz u pacjentów młodszych (6

Farmakodynamika losartanu

Mechanizm działania molekularnego

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Działanie losartanu opiera się na blokowaniu wiązania angiotensyny II do receptora AT1, który występuje w różnych tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu). Angiotensyna II, jako główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna, jest substancją o silnym działaniu naczynioskurczowym i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.⁷

Oprócz działania naczynioskurczowego i wpływu na uwalnianie aldosteronu, angiotensyna II stymuluje także proliferację komórek mięśni gładkich. Blokowanie tych efektów przez losartan stanowi istotny element jego działania terapeutycznego.⁸

Losartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptora AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174), blokują wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy. Efekt ten zachodzi zarówno in vitro, jak i in vivo.⁹

Istotną cechą losartanu jest to, że nie wpływa on na inne receptory hormonalne ani kanały jonowe mające znaczenie w regulacji układu krążenia. Nie hamuje również aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza II), enzymu odpowiedzialnego za degradację bradykininy. Dzięki temu nie występuje nasilenie działań niepożądanych związanych z aktywnością bradykininy, które obserwuje się podczas stosowania inhibitorów ACE.¹⁰

Efekty neurohormonalne

Podczas podawania losartanu obserwuje się charakterystyczne zmiany neurohormonalne związane z blokadą receptorów AT1. Blokada ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA), co skutkuje podwyższeniem stężenia angiotensyny II w osoczu. Mimo tego efektu, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz obniżenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co potwierdza skuteczność blokady receptorów angiotensyny II.¹¹

Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości aktywności reninowej osocza oraz stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.¹²

W kontekście powinowactwa do receptorów, warto zauważyć, że zarówno losartan, jak i jego główny aktywny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Aktywny metabolit wykazuje 10-40 razy większą aktywność niż związek macierzysty przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.¹³

Zmniejszona częstotliwość kaszlu

Istotną klinicznie zaletą losartanu w porównaniu do inhibitorów ACE jest mniejsza częstość występowania kaszlu. W dedykowanym badaniu porównującym częstość kaszlu u pacjentów leczonych losartanem i inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania tego objawu u pacjentów przyjmujących losartan lub hydrochlorotiazyd była podobna i znacząco niższa niż w grupie leczonej inhibitorem ACE.¹⁴

W zbiorczej analizie 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą (obejmujących 4131 pacjentów), częstość spontanicznego zgłaszania kaszlu w grupie otrzymującej losartan wynosiła 3,1%, co było porównywalne z grupą placebo (2,6%) i grupą leczoną hydrochlorotiazydem (4,1%). W grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE odsetek ten był znacznie wyższy i wynosił 8,8%.¹⁵

Wpływ na funkcje nerek i parametry biochemiczne

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, stosowanie losartanu prowadzi do istotnego zmniejszenia białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin oraz albumin w moczu. Lek nie wpływa na wskaźnik przesączania kłębuszkowego, natomiast zmniejsza frakcję filtracyjną.¹⁶

Losartan wykazuje również korzystny wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy, powodując jego obniżenie (zwykle <0,4 mg/dl), które utrzymuje się w trakcie długotrwałego stosowania.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Losartan zazwyczaj powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle 17

Brak wpływu na układ autonomiczny

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego ani na stężenie noradrenaliny w osoczu krwi, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.¹⁸

Korzystny wpływ w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością lewokomorową serca, losartan podawany w dawkach 25 mg lub 50 mg wywiera korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, które charakteryzują się:

• zwiększeniem wskaźnika sercowego
• zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej
• zmniejszeniem układowego oporu naczyniowego
• obniżeniem średniego ciśnienia tętniczego krwi
• zmniejszeniem częstości akcji serca
• obniżeniem stężenia aldosteronu i noradrenaliny we krwi

Należy zaznaczyć, że u pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia zależy od dawki leku.¹⁹

Wyniki badań klinicznych

Przeciwnadciśnieniowa skuteczność losartanu

W kontrolowanych badaniach klinicznych jednorazowe podanie losartanu na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Pomiar ciśnienia po 24 godzinach od podania leku w porównaniu z pomiarem wykonanym 5-6 godzin po przyjęciu dawki wskazywał na utrzymywanie się efektu hipotensyjnego przez całą dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego.²⁰

Obniżenie ciśnienia tętniczego pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.²¹

Istotną właściwością farmakodynamiczną losartanu jest fakt, że odstawienie leku nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (brak efektu „z odbicia”). Mimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, stosowanie losartanu nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca.²²

Losartan wykazuje równą skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego niezależnie od płci (zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet) oraz wieku (zarówno u osób poniżej 65 roku życia, jak i w wieku podeszłym).²³

Badanie LIFE

Szczególnie istotne dane kliniczne dotyczące skuteczności losartanu pochodzą z badania LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension). Było to randomizowane badanie z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca.²⁴

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz dziennie lub do grupy stosującej atenolol w dawce 50 mg raz dziennie. Jeśli nie uzyskiwano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), stosowano stopniową intensyfikację leczenia:

1. W pierwszej kolejności dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg)
2. Następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę
3. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czy beta-adrenolityków)

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (25

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania:

• zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
• udarów mózgu
• zawałów mięśnia sercowego

Ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Terapia losartanem prowadziła do 13% zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem. Wynikało to głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu – leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic między grupami w częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego.²⁶

Badania dotyczące łącznego stosowania inhibitorów ACE i ARB

Wyniki dużych randomizowanych badań (ONTARGET i VA NEPHRON-D) dostarczyły istotnych informacji na temat jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono u pacjentów z:

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D zostało przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁷

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku:

• hiperkaliemii
• ostrego uszkodzenia nerek
• niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tej grupy leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• cukrzycą typu 2
• przewlekłą chorobą nerek i/lub
• chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.²⁹