Właściwości farmakokinetyczne leku Losartan Hydrochlorotiazyd Krka

Lek Losartan Hydrochlorotiazyd Krka, dostępny w dawkach 50 mg + 12,5 mg oraz 100 mg + 25 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego profil działania w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnych zawartych w preparacie.¹

Wchłanianie

Losartan po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. W trakcie pierwszego przejścia przez wątrobę tworzy aktywny metabolit w postaci kwasu karboksylowego oraz inne metabolity niewykazujące aktywności farmakologicznej. Ogólnoustrojowa biodostępność losartanu podawanego w formie tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie losartanu w osoczu osiągane jest średnio po 1 godzinie od podania, natomiast jego aktywny metabolit osiąga najwyższe stężenie po 3-4 godzinach. Istotne jest, że standardowy posiłek nie wpływa znacząco na profil stężenia losartanu w osoczu.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit wykazują bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – są związane z białkami w ≥99%, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że losartan ma minimalną zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg lub nie przenika jej w ogóle.³

Hydrochlorotiazyd natomiast przenika przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży. Substancja ta nie przenika przez barierę krew-mózg, jest jednak wydzielana z mlekiem matki, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w okresie laktacji.⁴

Metabolizm

Proces metabolizmu losartanu jest złożony i prowadzi do powstania aktywnego metabolitu o istotnym znaczeniu farmakologicznym. Około 14% dawki losartanu podanej drogą doustną lub dożylną ulega przekształceniu w aktywny metabolit. Badania z użyciem losartanu potasowego znakowanego radioaktywnym węglem 14C wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu związana jest głównie z losartanem i jego aktywnym metabolitem.⁵

Warto podkreślić, że u około 1% badanych osób stwierdzono znikome przekształcenie losartanu w aktywny metabolit, co może prowadzić do zmniejszonej skuteczności leku u tych pacjentów.⁶

Poza aktywnym metabolitem, w procesie metabolizmu losartanu powstają również metabolity nieaktywne, w tym:⁷

• dwa główne metabolity – powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego
• jeden metabolit o mniejszym znaczeniu – N-2 tetrazologlukuronid

W przeciwieństwie do losartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie, lecz jest szybko wydalany przez nerki w postaci niezmienionej.⁸

Wydalanie

Parametry klirensu dla losartanu i jego aktywnego metabolitu znacząco się różnią. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast jego aktywnego metabolitu – około 50 ml/min. Z kolei klirens nerkowy losartanu to około 74 ml/min, a jego aktywnego metabolitu – 26 ml/min.⁹

Po podaniu doustnym losartanu, w moczu wydalane jest:¹⁰

• około 4% dawki w postaci niezmienionej substancji
• około 6% dawki w postaci aktywnego metabolitu

Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu wykazuje przebieg liniowy w zakresie dawek do 200 mg losartanu potasowego podawanego doustnie.¹¹

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Końcowy okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, natomiast dla jego aktywnego metabolitu – 6-9 godzin. Przy stosowaniu dawek do 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu.¹²

Losartan i jego metabolity są wydalane zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale.¹³

Hydrochlorotiazyd, jak wspomniano wcześniej, nie podlega metabolizmowi i jest szybko wydalany przez nerki. Jego okres półtrwania w badaniach, w których oznaczano stężenie w osoczu przez co najmniej 24 godziny, wynosi od 5,6 do 14,8 godziny. Co najmniej 61% dawki hydrochlorotiazydu podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu losartanu i jego aktywnego metabolitu oraz we wchłanianiu hydrochlorotiazydu w porównaniu z młodszymi pacjentami z nadciśnieniem. Oznacza to, że u osób starszych farmakokinetyka preparatu jest porównywalna z profilem obserwowanym u osób młodszych.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby, po podaniu doustnym losartanu obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce leku:¹⁶

• stężenia losartanu w osoczu są około 5 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej
• stężenia aktywnego metabolitu losartanu są około 1,7 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej

Różnice etniczne

Wykazano różnice w farmakokinetyce losartanu między osobami pochodzenia japońskiego a osobami nie-japońskiego. Badania farmakokinetyczne wykazały, że wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest podobna w obu grupach, natomiast AUC dla metabolitu – kwasu karboksylowego (E-3174) – różni się między tymi populacjami. U osób pochodzenia japońskiego ekspozycja na ten metabolit jest około 1,5-krotnie wyższa niż u osób nie-japońskiego pochodzenia, choć znaczenie kliniczne tej różnicy nie zostało ustalone.¹⁷

Wpływ hemodializy

Istotną z klinicznego punktu widzenia informacją jest fakt, że ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Ma to znaczenie w przypadku przedawkowania leku u pacjentów poddawanych hemodializie, gdyż technika ta nie będzie skuteczna w usuwaniu substancji czynnej z organizmu.¹⁸