Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu – charakterystyka ogólna

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, który warunkuje występowanie substancji w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem właściwości fizykochemicznych, lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu dawki. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się liniową zależność pomiędzy dawką a parametrami farmakokinetycznymi – Cmax oraz polem pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie leku nie prowadzi do znaczącej kumulacji w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie lenalidomidu

Badania wykazały, że równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych obniża wchłanianie leku, skutkując zmniejszeniem AUC o około 20% oraz obniżeniem wartości Cmax w osoczu o 50%. Ważne jest jednak podkreślenie, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu rejestracji produktu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Z tego względu produkt leczniczy może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej potwierdziła, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i z zespołami mielodysplastycznymi.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C) lenalidomidu wykazały, że wiązanie z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i nieco więcej – 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotnym aspektem dystrybucji leku jest jego obecność w spermie. Obserwowano, że lenalidomid występuje w spermie ludzkiej w bardzo małych ilościach (<0,01% dawki) po przyjmowaniu 25 mg/dobę, natomiast staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja ta nie podlega metabolizmowi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. Ta właściwość ma istotne implikacje kliniczne, gdyż jednoczesne podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować interakcji metabolicznych.⁷

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na szereg izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, a także na transferazę UDP-glukuronylową UGT1A1. W związku z tym, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu z substratami tych enzymów jest minimalne.⁸

Interakcje z transporterami błonowymi

Lenalidomid nie jest substratem dla szeregu transporterów błonowych, co wykazano w badaniach in vitro. Wśród tych transporterów wymienić należy:

• Białko oporności raka piersi (BCRP)
• Transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• Transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• Transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• Białko ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• Transportery kationów organicznych nowego typu (OCTN1, OCTN2)

Co więcej, badania in vivo pokazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego wobec pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Eliminacja

Główną drogą wydalania lenalidomidu jest wydalanie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w eliminacji całkowitej leku wynosi aż 90%, podczas gdy zaledwie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹⁰

Lenalidomid jest metabolizowany w bardzo ograniczonym zakresie – aż 82% dawki zostaje wydalone z moczem w niezmienionej postaci. Wśród metabolitów zidentyfikowanych w moczu, hydroksy-lenalidomid stanowi 4,59%, a N-acetylo-lenalidomid 1,83% wydalonej dawki.¹¹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo lek jest wydalany aktywnie, a nie tylko poprzez bierną filtrację.¹²

Okres półtrwania

U zdrowych ochotników po podaniu dawek w zakresie od 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi obserwuje się nieco dłuższy okres półtrwania, mieszczący się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹³

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Pomimo braku specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, przeprowadzone badania populacyjne obejmowały szeroki zakres wiekowy pacjentów – od 39 do 85 lat. Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje relatywnie stała u osób dorosłych niezależnie od wieku.¹⁴

Należy jednak podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszenia czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne monitorowanie czynności nerek.¹⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniach tych stosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• Klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• Klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki jednoznacznie wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC).¹⁶

Obserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem <50 ml/min.¹⁷

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% dawki lenalidomidu.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu obejmowały również pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N=16), definiowaną jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN (górna granica normy) lub AST > GGN. Analizy wykazały, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.²⁰

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.²¹

Inne czynniki wewnętrzne

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szereg czynników wewnętrznych nie wpływa istotnie klinicznie na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. Do tych czynników należą:

• Masa ciała (zakres 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne)

Powyższe czynniki nie modyfikują w sposób istotny klinicznie parametrów farmakokinetycznych lenalidomidu, co nie powoduje konieczności dostosowania dawkowania.²²