Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Linorion

Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem lenalidomidu konieczne jest zapoznanie się z pełnymi informacjami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, zwłaszcza gdy lek stosowany jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Przestrzeganie poniższych ostrzeżeń i środków ostrożności ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta.¹

Ryzyko teratogenności i Program zapobiegania ciąży

Lenalidomid wykazuje strukturalne podobieństwo do talidomidu, znanej substancji teratogennej powodującej ciężkie wady wrodzone u ludzi. Badania na małpach wykazały, że lenalidomid indukuje podobne wady rozwojowe jak talidomid, co wskazuje na wysokie ryzyko teratogenności u człowieka w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.²

Ze względu na to ryzyko, wdrożono specjalny Program zapobiegania ciąży, który muszą przestrzegać wszystkie pacjentki, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Kobietę można uznać za niemogącą zajść w ciążę tylko wtedy, gdy spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:⁴

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Obowiązkowe poradnictwo

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie poniższe warunki:⁹

• Pacjentka rozumie ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji nieprzerwanie przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu¹¹
• Nawet w przypadku braku miesiączki u kobiety w wieku rozrodczym, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• Pacjentka jest zdolna do stosowania i przestrzegania skutecznych metod antykoncepcji¹³
• Pacjentka została poinformowana i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹⁴
• Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia natychmiast po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁷

Zalecenia dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wskazują, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w bardzo niskim stężeniu podczas leczenia i staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji. Ze względów bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku populacji z wydłużonym czasem wydalania (np. pacjenci z niewydolnością nerek), wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁸

• Zrozumieć ryzyko teratogenności w przypadku stosunku seksualnego z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę¹⁹
• Stosować prezerwatywy podczas stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet po wazektomii) w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki²⁰
• Natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania przez pacjenta produktu Linorion lub wkrótce po zakończeniu leczenia; zaleca się skierowanie partnerki do specjalisty teratologii²¹

Wymagania dotyczące antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia (nawet podczas przerw w przyjmowaniu leku) oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu, chyba że zobowiążą się do całkowitej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²²

Jeśli pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, powinna zostać skierowana do odpowiednio przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania poradnictwa antykoncepcyjnego.²³

Do zalecanych metod antykoncepcji należą:²⁴

• Implanty antykoncepcyjne²⁵
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁶
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²⁷
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²⁸
• Współżycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)²⁹
• Tabletki zawierające tylko progesteron (tzw. minipigułki, np. z dezogestrelem)³⁰

Ważne ograniczenia w wyborze antykoncepcji: Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej (oraz w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi stosujących lenalidomid w monoterapii), nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³¹

Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną z zalecanych metod. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³²

Deksametazon stosowany jednocześnie z lenalidomidem może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.³³

Implanty i systemy domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia podczas zakładania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. U pacjentek z neutropenią należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie antybiotyków.³⁴

Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas ich zakładania oraz utratę krwi menstruacyjnej, co może niekorzystnie wpływać na stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.³⁵

Wymagania dotyczące testów ciążowych

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z lokalną praktyką. Wymóg ten dotyczy także kobiet, które deklarują przestrzeganie całkowitej i ciągłej abstynencji seksualnej.³⁶

Idealnie, test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu maksymalnie 7 dni od jego przepisania.³⁷

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy należy wykonać pod nadzorem lekarza podczas wizyty, na której przepisywany jest lenalidomid, lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w chwili rozpoczynania leczenia.³⁸

Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, włączając okres co najmniej 4 tygodni po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisywany jest lek, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza.³⁹

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie powinni nigdy przekazywać tego leku innym osobom i powinni zwrócić wszystkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia⁴⁰
• Podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu pacjenci nie mogą oddawać krwi⁴¹
• Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas kontaktu z blistrem lub kapsułką⁴²
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki⁴³

Materiały edukacyjne i system kontrolowanej dystrybucji

Podmiot odpowiedzialny dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności, zapewniające porady w zakresie antykoncepcji i informacje o konieczności wykonywania testów ciążowych.⁴⁴

Lekarz przepisujący lek musi poinformować pacjentów obu płci o ryzyku teratogennym i ścisłych środkach zapobiegania ciąży przewidzianych w Programie Zapobiegania Ciąży. Musi również przekazać odpowiednie materiały edukacyjne i wypełnić kartę pacjenta.⁴⁵

Wprowadzony krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje karty pacjenta lub równoważne narzędzia kontrolujące przepisywanie i wydawanie leku, a także zbieranie szczegółowych danych związanych ze wskazaniem.⁴⁶

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie z zatwierdzonymi schematami dawkowania, natomiast pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni.⁴⁷

Ryzyka sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem lenalidomidu

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza u osób ze znanymi czynnikami ryzyka i w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego lenalidomidem z deksametazonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają ścisłej obserwacji, a także podjęcia działań minimalizujących wszystkie możliwe do modyfikacji czynniki ryzyka (np. zaprzestanie palenia, kontrola nadciśnienia i hiperlipidemii).⁴⁸

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim przyjmujący lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem mają podwyższone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Mniejsze ryzyko obserwuje się przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.⁴⁹

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem w monoterapii ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest mniejsze niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.⁵⁰

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem zwiększa także ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. To ryzyko jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu z melfalanem i prednizonem oraz przy monoterapii lenalidomidem.⁵¹

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być ściśle monitorowani. Należy dążyć do minimalizacji wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka. Równoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą dodatkowo zwiększać ryzyko zakrzepicy.⁵²

Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane z ostrożnością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy przerwać stosowanie czynników erytropoetycznych.⁵³

Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci powinni zgłaszać się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki kończyn górnych lub dolnych.⁵⁴

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka. Decyzję o profilaktyce przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.⁵⁵

W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie i wdrożyć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta i opanowaniu objawów można rozważyć ponowne włączenie lenalidomidu w pierwotnej dawce, na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe w trakcie terapii lenalidomidem.⁵⁶

Nadciśnienie płucne

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy oceniać pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych podstawowej choroby sercowo-naczyniowej i oddechowej.⁵⁷

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu monitorowania cytopenii konieczne jest wykonywanie pełnej morfologii krwi, obejmującej:⁵⁸

• liczbę krwinek białych z rozmazem
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny i hematokryt

Badania należy wykonywać:⁵⁹

• przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać:⁶⁰

• co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
• co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
• następnie na początku każdego cyklu

W przypadku cytopenii może być konieczne przerwanie podawania leku i/lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2 ChPL).⁶¹

W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁶²

Pacjenci i lekarze powinni zwracać uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie u osób otrzymujących jednocześnie leki mogące wywoływać krwawienie.⁶³

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu i innych leków o działaniu mielosupresyjnym.⁶⁴