Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linorion

Przedkliniczne badania lenalidomidu, substancji czynnej produktu leczniczego Linorion, obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym toksyczność w okresie rozwojowym, toksyczność po podaniu wielokrotnym, badania mutagenności oraz potencjalne działanie teratogenne. Przedstawione poniżej dane stanowią ważne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa dla lekarzy stosujących lenalidomid w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały istotne działanie teratogenne. U potomstwa samic małp otrzymujących lenalidomid w trakcie ciąży obserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu (brak drożności odbytu)
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne nieprawidłowości w obrębie narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Podobne badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono wcześniej u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań również wykazały działanie teratogenne lenalidomidu:⁴

• Brak płata środkowego płuc obserwowano przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek obserwowano przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż powyższe efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu u szczurów w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich badanych dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

W badaniach na małpach, wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, w tym:⁸

• Śmiertelność
• Znaczna utrata masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez maksymalnie 1 rok, obserwowano mniej nasilone, ale istotne klinicznie zmiany:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofia grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Warto podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC, co wskazuje na możliwość wystąpienia podobnych efektów hematologicznych u pacjentów leczonych lenalidomidem.¹⁰

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w układach in vitro, jak i in vivo. Badania mutagenności prowadzone in vitro obejmowały:¹¹

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo przeprowadzono z wykorzystaniem testu mikrojąderek komórkowych szczura. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym.¹²

Badania karcynogenności

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹³