Właściwości farmakodynamiczne
Linefor 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Linefor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowana jako „inne leki przeciwpadaczkowe” pod kodem ATC: N03AX16. Pod względem chemicznym jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym. ¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta jest kluczowa dla efektów terapeutycznych leku. ²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie bólu neuropatycznego

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego o różnej etiologii. Substancja wykazuje efektywność terapeutyczną w przypadku neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu występującego po urazie rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono systematycznych badań na innych modelach bólu neuropatycznego. ³

Pregabalina była oceniana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, z których część trwała do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID), a pozostałe do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Analizy wykazały, że oba schematy dawkowania (BID i TID) oferowały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności. ⁴

Istotną obserwacją kliniczną jest szybkość działania przeciwbólowego pregabaliny. W badaniach trwających do 12 tygodni, przeprowadzonych u pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Co więcej, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania. ⁵

Skuteczność pregabaliny w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego została dobrze udokumentowana w kontrolowanych badaniach klinicznych. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną oraz 18% pacjentów przyjmujących placebo odnotowano poprawę wynoszącą co najmniej 50% w skali oceny bólu. Przeprowadzono również analizę uwzględniającą występowanie senności jako działania niepożądanego. Wśród pacjentów nieodczuwających senności, poprawę co najmniej 50-procentową obserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Natomiast w grupie pacjentów, u których wystąpiła senność, poprawę odnotowano u 48% leczonych pregabaliną oraz u 16% otrzymujących placebo. ⁶

W odniesieniu do ośrodkowego bólu neuropatycznego, przeprowadzono kontrolowane badanie kliniczne, w którym poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo. ⁷

Leczenie padaczki

Terapia skojarzona u dorosłych

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki została potwierdzona w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych, trwających 12 tygodni. Badania te uwzględniały dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności. ⁸

Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, również w terapii padaczki obserwowano szybki efekt terapeutyczny. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych było widoczne już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia. ⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12. roku życia oraz młodzieży nie zostało jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak badanie farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów pediatrycznych (w wieku od 3 miesięcy do 16 lat) z napadami padaczkowymi częściowymi. Badanie to wykazało, że działania niepożądane obserwowane w tej grupie wiekowej były podobne do tych występujących u dorosłych pacjentów. ¹⁰

W programie badawczym obejmującym pregabalinę w populacji pediatrycznej przeprowadzono:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem odpowiednio 54 i 431 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Badania te prowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pregabaliny jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych. Wyniki wskazują na częstsze występowanie takich działań niepożądanych jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych w porównaniu do badań prowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką. ¹¹

Szczegółową analizę skuteczności przeprowadzono w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do trzech grup:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa otrzymująca placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p=0,0068 w porównaniu do placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p=0,2600 w porównaniu do placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na statystycznie istotną skuteczność pregabaliny w wyższej dawce (10 mg/kg mc./dobę) w porównaniu do placebo. ¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyli młodsi pacjenci pediatryczni (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat), których przydzielono do następujących grup:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• grupa otrzymująca placebo

Wyniki wskazują, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę skutecznie zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p=0,0223), natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę (7 mg/kg mc./dobę) nie zaobserwowano istotnej poprawy. ¹³

Dodatkowo przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), obejmujące 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do następujących grup:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa otrzymująca placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na brak istotnej statystycznie różnicy między pregabaliną a placebo w terapii napadów toniczno-klonicznych. ¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została oceniona w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Porównawcza analiza z lamotryginą wykazała, że pregabalina nie osiągnęła równoważności w stosunku do lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego określonego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednakże oba leki wykazywały porównywalny profil bezpieczeństwa i tolerancji. ¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w serii badań klinicznych, w tym:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Istotną obserwacją kliniczną jest szybkość działania przeciwlękowego pregabaliny. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia. ¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te wskazują na istotną klinicznie skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych. ¹⁷

Wpływ na funkcje wzrokowe

W toku badań klinicznych odnotowano, że pregabalina może wpływać na funkcje wzrokowe pacjentów. W kontrolowanych badaniach niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ten objaw uboczny w większości przypadków ustępował w miarę kontynuacji leczenia. ¹⁸

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa, w kontrolowanych badaniach klinicznych u ponad 3600 pacjentów przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne, które obejmowały:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wskazały na:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną oraz u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną oraz u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Wyniki te wskazują, że pregabalina może wiązać się z nieznacznie większym ryzykiem występowania zaburzeń ostrości widzenia w porównaniu do placebo, natomiast częstość zmian w polu widzenia oraz zmian w badaniach dna oka była porównywalna w obu grupach. ¹⁹