Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach przedklinicznych badań farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na zwierzętach, pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Ocena obejmowała szereg parametrów mających znaczenie dla bezpieczeństwa leku, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na ośrodkowy układ nerwowy oraz potencjału teratogennego.¹

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu leku u szczurów i małp zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy, który manifestował się poprzez:

• zmniejszenie aktywności ruchowej
• nadmierną aktywność
• ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Objawy te pojawiały się w trakcie badań toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych.²

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję stosowaną u ludzi (przy maksymalnych dawkach klinicznych) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku, chociaż należy podkreślić, że efekt ten występował przy ekspozycji znacząco przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na rozród i rozwój

W zakresie badań teratogenności stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików. Jest to ważna informacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania leku w kontekście potencjalnego wpływu na rozwój płodu.⁴

Niemniej jednak zaobserwowano toksyczność dla płodów u szczurów i królików, jednak wyłącznie po zastosowaniu dawek znacząco przewyższających te stosowane u ludzi. Obserwacje te wskazują na istnienie marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.⁵

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej wykazano, że pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Obserwacja ta ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność zarówno samców jak i samic szczurów, jednak efekt ten występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną stosowaną u ludzi. Ta obserwacja wskazuje na istnienie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.⁷

Dodatkowo zaobserwowano, że niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w zakresie wpływu na płodność męską.⁸

Potencjał genotoksyczny i karcynogenny

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro jak i in vivo nie stwierdzono działania genotoksycznego pregabaliny. Badania te obejmowały standardowe testy stosowane do oceny potencjału mutagennego i genotoksycznego substancji.⁹

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy, które wykazały:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Wyniki te wskazują na niski potencjał karcynogenny pregabaliny przy dawkach terapeutycznych.¹⁰

Mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy po ekspozycji na pregabalinę ma charakter niegenotoksyczny i związany jest ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Istotne jest, że w obserwacjach krótkoterminowych oraz w ograniczonych obserwacjach długoterminowych w badaniach klinicznych nie stwierdzono takich zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi, co wskazuje na brak dowodów pozwalających wnioskować o istnieniu podobnego ryzyka u ludzi.¹¹

Wpływ na młode osobniki

Badania toksyczności przeprowadzone zarówno na młodych jak i dorosłych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo pomiędzy grupami wiekowymi. Niemniej jednak młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku w porównaniu z osobnikami dorosłymi.¹²

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego w postaci nadreaktywności
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży.¹³

Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co wskazuje na istnienie marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹⁴

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten był przemijający i nie był widoczny po dziewięciu tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na odwracalność tego zjawiska.¹⁵