Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny wykazuje dużą powtarzalność i przewidywalność w stanie stacjonarnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Profil farmakokinetyczny leku pozwala na stosunkowo łatwe przewidywanie odpowiedzi na terapię oraz dostosowanie dawkowania.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Lek wykazuje wysoką biodostępność po podaniu doustnym, która wynosi ≥90% i jest niezależna od zastosowanej dawki. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 24-48 godzin od rozpoczęcia regularnego podawania leku.²

Należy zaznaczyć, że podawanie pregabaliny z pokarmem wpływa na parametry wchłaniania leku, powodując zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednak podawanie pregabaliny wraz z posiłkiem nie wpływa w istotny klinicznie sposób na całkowity stopień wchłaniania leku.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co ma istotne znaczenie dla jej działania terapeutycznego. Ponadto, pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących szczurów.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania pregabaliny z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na etapie wypierania z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm

Pregabalina w organizmie ludzkim podlega metabolizmowi w nieistotnym stopniu, co stanowi ważną cechę jej profilu farmakokinetycznego. Badania z zastosowaniem pregabaliny znakowanej radioaktywnie wykazały, że około 98% radioaktywności jest wykrywane w moczu w postaci niezmienionej substancji. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

Warto podkreślić, że w badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereoizomerycznej leku.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście doboru dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie wymagane jest dostosowanie dawki pregabaliny zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa, co oznacza, że stężenie leku w osoczu zmienia się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są małe i nie przekraczają 20%.<sup data-drug="Linefor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta cecha sprawia, że nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu podczas terapii.¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co oznacza, że u pacjentów z obniżoną funkcją nerek dochodzi do zmniejszenia eliminacji leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.¹³

Ze względu na to, że główną drogą eliminacji leku jest eliminacja przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki. Po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową, zgodnie z wytycznymi zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny stosowanej w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc. na dobę oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat) w ramach dedykowanego badania farmakokinetyki i tolerancji.¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹⁷

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynikało z większego klirensu leku w tej grupie pacjentów – u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁸

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat¹⁹
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych²⁰

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens kreatyniny jest istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji leku po podaniu doustnym. Te zależności były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²¹

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny nie została ustalona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²²

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, typowym dla procesu starzenia. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny.²³

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Badanie wykazało, że laktacja ma niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²⁴

Istotnym aspektem jest przenikanie pregabaliny do mleka matki, gdzie jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych można oszacować dawkę przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki, zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 ml/kg mc. na dobę:

• przy dawce 300 mg na dobę przyjmowanej przez matkę – 0,31 mg/kg mc. na dobę u dziecka²⁵
• przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę przyjmowanej przez matkę – 0,62 mg/kg mc. na dobę u dziecka²⁶

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg mc., co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.²⁷