Właściwości farmakokinetyczne leku Lidocaini hydrochloridum Noridem

Lidocaini hydrochloridum Noridem (20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem kluczowych parametrów farmakokinetycznych i czynników wpływających na ich wartości.

Wchłanianie

Proces wchłaniania lidokainy charakteryzuje się specyficzną kinetyką zależną od drogi podania. Stężenie leku w osoczu zależy przede wszystkim od miejsca i sposobu podania, przy czym związek między ilością wstrzykniętego leku a maksymalnym stężeniem w osoczu jest stosunkowo niewielki. Najbardziej przewidywalną biodostępność obserwuje się przy podaniu dożylnym, gdzie wynosi ona 100%. W takiej sytuacji maksymalne stężenie osiągane jest szybko, najpóźniej w ciągu 30 minut, choć u większości pacjentów następuje to już po 10-20 minutach.¹

Parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania:

• Przy blokadzie międzyżebrowej – po domięśniowym wstrzyknięciu 400 mg lidokainy chlorowodorku jednowodnego, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 6,48 mg/l po 5-15 minutach (t_max).²
• Przy podaniu dożylnym – początek działania terapeutycznego jest wyjątkowo szybki, a terapeutyczne stężenie w osoczu uzyskuje się już w ciągu 1-2 minut. Po podaniu w formie bolusa działanie utrzymuje się przez 10-20 minut, co uzasadnia konieczność kontynuacji podawania leku w postaci wlewu dożylnego dla utrzymania efektu terapeutycznego.³
• Przy wlewie ciągłym bez dawki nasycającej – stężenia stanu równowagi w osoczu osiągane są po około 5 godzinach (z przedziałem 5-10 godzin) od rozpoczęcia wlewu, chociaż stężenie terapeutyczne uzyskiwane jest już po 30-60 minutach.⁴
• Przy podaniu podskórnym – wartości C_max osiągają 4,91 mg/l po wstrzyknięciu dopochwowym lub 1,95 mg/l po wstrzyknięciu brzusznym.⁵
• Przy znieczuleniu nasiękowym policzkowo-szczękowym – u zdrowych ochotników po podaniu 36 mg lidokainy chlorowodorku jednowodnego w 2% roztworze, C_max wyniosła 0,31 mg/l.⁶
• Przy wstrzyknięciu zewnątrzoponowym – maksymalne stężenie w osoczu nie wykazuje bezpośredniej proporcjonalności do zastosowanej dawki. Podanie 400 mg skutkuje wartościami C_max na poziomie 3-4 mg/l.⁷

Warto zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych lidokainy po podaniu dokanałowym.⁸

Dystrybucja

Lidokaina charakteryzuje się dwufazową kinetyką eliminacji. Po podaniu dożylnym lek najpierw szybko dystrybuowany jest z kompartmentu centralnego do intensywnie perfundowanych tkanek i narządów, co określa się jako fazę α-dystrybucji. Okres półtrwania w tej fazie wynosi około 4-8 minut. Następnie zachodzi redystrybucja do mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej. Cały proces dystrybucji do tkanek obwodowych powinien zakończyć się w ciągu 15 minut od podania.⁹

Wiązanie lidokainy z białkami osocza u dorosłych wynosi 60-80%. Ten parametr zależy od stężenia samego leku, ale również od poziomu α1-kwaśnej glikoproteiny (AAG). AAG jest białkiem ostrej fazy, które wiąże lidokainę, a jego poziom może wzrastać w stanach takich jak uraz, zabieg chirurgiczny czy oparzenia – w zależności od stanu patofizjologicznego pacjenta. Należy zwrócić uwagę, że u noworodków oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie AAG jest obniżone, co prowadzi do znacznego zmniejszenia stopnia wiązania lidokainy z białkami osocza.¹⁰

Istotne znaczenie kliniczne ma fakt, że objętość dystrybucji lidokainy może ulegać zmianie u pacjentów cierpiących na inne choroby, takie jak niewydolność serca, wątroby czy nerek.¹¹

Metabolizm

Lidokaina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Poza dystrybucją do różnych kompartmentów (np. płynu mózgowo-rdzeniowego), lek jest szybko metabolizowany przez monooksygenazy wątrobowe poprzez trzy główne szlaki: dealkilację utleniającą, wprowadzanie grup wodorotlenowych do pierścienia aromatycznego oraz hydrolizę wiązania amidowego. Hydroksylowane pochodne podlegają następnie procesom sprzęgania.¹²

Około 90% lidokainy metabolizowane jest do następujących związków:

• 4-hydroksy-2,6-ksylidyna
• glukuronid 4-hydroksy-2,6-ksylidyny
• aktywne metabolity:
  • monoetyloglicynoksylidyd (MEGX)
  • glicynoksylidyd (GX)

Aktywne metabolity mogą kumulować się podczas długotrwałej infuzji lub w przypadku ciężkiej niewydolności nerek, ze względu na ich dłuższy okres półtrwania w porównaniu z samą lidokainą.¹³

Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych oraz rekombinowanych ludzkich izoenzymów CYP wykazały, że CYP1A2 i CYP3A4 są głównymi izoenzymami CYP uczestniczącymi w N-deetylacji lidokainy.¹⁴

W przypadku chorób wątroby tempo metabolizmu lidokainy może być zmniejszone do 10-50% wartości prawidłowej, co ma istotne implikacje kliniczne.¹⁵

Wątrobowy przepływ krwi ma bezpośredni wpływ na tempo metabolizmu lidokainy. Zaburzenia perfuzji wątroby mogą prowadzić do wydłużenia osoczowego t_1/2 lidokainy i jej metabolitów. Należy zatem oczekiwać znaczącego wpływu na farmakokinetykę i wymagania dotyczące dawkowania lidokainy u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak:

• ostry zawał mięśnia sercowego
• niewydolność serca
• choroba wątroby
• zastoinowa niewydolność serca

¹⁶

Eliminacja

Jedynie niewielka część lidokainy, mniej niż 10%, jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Zdecydowana większość jest eliminowana w postaci metabolitów.¹⁷

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5-2 godziny u dorosłych i wydłuża się do około 3 godzin u noworodków. Aktywne metabolity charakteryzują się dłuższymi okresami półtrwania:

• monoetyloglicynian ksylidyny (MEGX) – 2-6 godzin
• glicynian ksylidyny (GX) – 10 godzin

Ze względu na dłuższe osoczowe t_1/2 metabolitów w porównaniu do okresu półtrwania lidokainy, mogą one, zwłaszcza GX, kumulować się podczas długotrwałej infuzji.¹⁸

Tempo eliminacji lidokainy zależy również od pH moczu i można je zwiększyć przez jego zakwaszenie. Klirens osocza lidokainy wynosi około 0,95 ml/min.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

U noworodków okres półtrwania lidokainy jest znacząco wydłużony w porównaniu do dorosłych. Po zastosowaniu znieczulenia zewnątrzoponowego u matki, okres półtrwania leku u noworodka wynosi około 3 godziny. Po przejściu przez krocze i po bloku szyjki macicy lidokaina była wykrywalna w moczu noworodka jeszcze przez 48 godzin po znieczuleniu.²⁰

Osoczowy t_1/2 lidokainy jest 2-3-krotnie dłuższy u noworodków w porównaniu do dorosłych. Wynika to z wolniejszego tempa metabolizmu oraz częściowo z uwagi na zwiększoną objętość dystrybucji. Wchłanianie i eliminacja mogą przebiegać szybciej u dzieci niż u dorosłych, choć niektóre badania sugerują, że różnice we właściwościach farmakokinetycznych między dziećmi a dorosłymi zmniejszają się po skorygowaniu względem masy ciała.²¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych sytuacjach klinicznych

Niewydolność nerek

W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania lidokainy w osoczu pozostaje zazwyczaj niezmieniony. Wyjątkiem jest pewien stopień kumulacji glicynianu ksylidyny (GX) podczas infuzji trwających 12 godzin i dłużej. Kumulacja ta wydaje się być związana z długotrwałym podawaniem leku.²²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwuje się znaczące zmiany farmakokinetyczne – klirens lidokainy jest zmniejszony o około połowę, a okres półtrwania leku jest około dwukrotnie dłuższy niż u zdrowych pacjentów.²³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zmniejszony rzut serca i/lub wątrobowy przepływ krwi, okres półtrwania lidokainy może być wydłużony, a objętość dystrybucji zwiększona.²⁴

Wpływ na ciążę i laktację

Lidokaina przenika przez barierę łożyska na drodze dyfuzji prostej i dociera do płodu w ciągu kilku minut po podaniu. Po znieczuleniu zewnątrzoponowym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosi 0,5-0,7.²⁵

Po przeniknięciu przez krocze i po bloku szyjki macicy obserwowano znacznie wyższe stężenie lidokainy we krwi pępowinowej.²⁶

Płód ma zdolność metabolizowania lidokainy. Stężenie leku we krwi płodu wynosi około 60% stężenia we krwi matki. Z powodu mniejszego wiązania z białkami osocza we krwi płodu, stężenie farmakologicznie aktywnej lidokainy jest 1,4 razy wyższe niż we krwi matki, co ma istotne znaczenie kliniczne.²⁷

Lidokaina jest wydzielana do mleka kobiecego, jednak wyłącznie w niewielkich ilościach, co minimalizuje ryzyko dla karmionego piersią noworodka.²⁸

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych