Właściwości farmakodynamiczne leku Levosimendan Kabi

Levosimendan Kabi należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy, a dokładniej leki uwrażliwiające komórki na działanie jonów wapnia. Zgodnie z klasyfikacją ATC preparat oznaczony jest kodem C01CX08. ¹

Mechanizm działania lewozymendanu

Lewozymendan charakteryzuje się podwójnym mechanizmem działania w układzie sercowo-naczyniowym. Przede wszystkim zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń poprzez wiązanie się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. Dzięki temu lewozymendan zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego, nie zaburzając przy tym relaksacji komór serca. ²

Drugim istotnym mechanizmem działania jest zdolność lewozymendanu do otwierania ATP-zależnych kanałów potasowych w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do rozszerzenia tętniczych naczyń oporowych i wieńcowych oraz żylnych naczyń objętościowych. W warunkach eksperymentalnych in vitro lewozymendan wykazuje również właściwości selektywnego inhibitora fosfodiesterazy III, jednak znaczenie kliniczne tego działania w stężeniach terapeutycznych pozostaje niejasne. ³

Efekty farmakodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca pozytywne działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne lewozymendanu skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego serca, bez negatywnego wpływu na rozkurczanie. Lewozymendan wykazuje także zdolność do pobudzania ogłuszonego mięśnia sercowego u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub po leczeniu trombolitycznym. ⁴

Badania hemodynamiczne przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i pacjentach ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu podawanego dożylnie. Obserwowano efekty zarówno przy stosowaniu dawki nasycającej (od 3 do 24 mikrogramów/kg mc.), jak i w trakcie infuzji ciągłej (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min). W porównaniu do placebo, lewozymendan istotnie zwiększał pojemność minutową serca, objętość wyrzutową, frakcję wyrzutową oraz częstość akcji serca. Jednocześnie zmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, ciśnienie zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, ciśnienie w prawym przedsionku oraz obwodowy opór naczyniowy. ⁵

Infuzja lewozymendanu zwiększa przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych i poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Co istotne, korzyści te osiąga się bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Leczenie z zastosowaniem dożylnej infuzji lewozymendanu znacznie zmniejsza stężenie krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Przy zalecanych szybkościach infuzji lewozymendan nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu. ⁶

Badania kliniczne stosowania lewozymendanu w ostrej niewydolności serca

Skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu oceniono w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych, obejmujących ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki najważniejszych wielonarodowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych dotyczących zastosowania lewozymendanu w ostrej niewydolności serca (ADHF). ⁷

Program badawczy REVIVE

Program REVIVE składał się z dwóch badań klinicznych mających na celu porównanie skuteczności lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką w leczeniu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF). ⁸

REVIVE I

W tym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym analizowano efekty 24-godzinnej infuzji lewozymendanu u 100 pacjentów z ADHF. Badanie wykazało korzystną odpowiedź na leczenie lewozymendanem, ocenioną za pomocą klinicznego złożonego punktu końcowego, w porównaniu do placebo ze standardową opieką. ⁹

REVIVE II

To podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, kluczowe badanie przeprowadzono na 600 pacjentach z ADHF. Pacjentom podawano nasycającą dawkę 6-12 mikrogramów/kg mc. przez 10 minut, a następnie prowadzono protokolarnie określone stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min przez 24 godziny. Protokół leczenia zapewnił poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy po dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszność. ¹⁰

Do badania kwalifikowano pacjentów hospitalizowanych z ADHF, z frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz dusznością spoczynkową. Dozwolone były wszystkie podstawowe metody leczenia, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Z badania wykluczano pacjentów z: ciężkim zwężeniem dróg odpływu z komór serca, wstrząsem kardiogennym, ciśnieniem skurczowym ≤90 mmHg, częstością akcji serca ≥120 uderzeń na minutę (utrzymującą się przez przynajmniej 5 minut) lub wymagających mechanicznej wentylacji. ¹¹

Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym wykazały, że u większego odsetka pacjentów otrzymujących lewozymendan uzyskano poprawę, a u mniejszego pogorszenie stanu klinicznego (p=0,015), co oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym, uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w trzech punktach czasowych: po 6 godzinach, 24 godzinach i 5 dniach. Dodatkowo poziom natriuretycznego peptydu typu B został istotnie obniżony w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p=0,001). ¹²

Należy jednak odnotować, że odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie, w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe <100 mmHg lub rozkurczowe <60 mmHg w punkcie początkowym stanowią czynniki zwiększające ryzyko zgonu. ¹³

Badanie SURVIVE

SURVIVE było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, wieloośrodkowym badaniem w grupach równoległych, porównującym lewozymendan i dobutaminę pod kątem śmiertelności w ciągu 180 dni. Badanie objęło 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne. ¹⁴

Populacja pacjentów w badaniu SURVIVE była w ogólnym zarysie podobna do pacjentów z badania REVIVE II, jednak w SURVIVE uczestniczyli również pacjenci bez niewydolności serca w wywiadzie (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjenci wymagający mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów włączono do badania ze względu na duszność spoczynkową. ¹⁵

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą pod względem zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni (współczynnik ryzyka [HR] = 0,91; 95% przedział ufności [0,74; 1,13]; p = 0,401). Warto jednak zauważyć, że 5. dnia badania zaobserwowano przewagę liczbową lewozymendanu pod względem śmiertelności (4% dla lewozymendanu wobec 6% dla dobutaminy). Ta przewaga utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu wobec 14% dla dobutaminy) i była wyraźniej zaznaczona wśród pacjentów otrzymujących podstawowe leczenie lekami beta-adrenolitycznymi. W obu leczonych grupach u pacjentów z niskim ciśnieniem krwi w punkcie początkowym zaobserwowano wyższy odsetek zgonów niż u pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi. ¹⁶

Badanie LIDO

Badanie LIDO wykazało, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, jak również do zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego. ¹⁷

Było to podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie, w którym 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤0,35; wskaźnik sercowy <2,5 l/min/m²; ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP) >15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego, otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzja ciągła w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny. ¹⁸

W badanej populacji u 47% pacjentów występowała niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej, a 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową. U 76% pacjentów występowała duszność spoczynkowa. Główne kryteria wyłączenia z badania obejmowały ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg i częstość akcji serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę. ¹⁹

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania LIDO stanowił wzrost pojemności minutowej serca o ≥30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥25% po 24 godzinach leczenia. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu do 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p = 0,025). U 68% pacjentów z dolegliwościami zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Zmniejszenie zmęczenia po leczeniu odnotowano u 63% pacjentów w grupie lewozymendanu i 47% pacjentów w grupie dobutaminy. ²⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Lewozymendan jest lekiem o podwójnym mechanizmie działania – zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń oraz rozszerza naczynia krwionośne poprzez otwieranie ATP-zależnych kanałów potasowych w mięśniach gładkich naczyń. Ta unikalna kombinacja efektów przekłada się na poprawę funkcji hemodynamicznej serca bez zwiększenia jego zapotrzebowania na tlen, co jest szczególnie korzystne u pacjentów z ostrą niewydolnością serca. Liczne badania kliniczne (REVIVE, SURVIVE, LIDO) potwierdziły skuteczność lewozymendanu w poprawie parametrów hemodynamicznych oraz łagodzeniu objawów klinicznych niewydolności serca. Lewozymendan może być szczególnie korzystny dla pacjentów, którzy wymagają wsparcia inotropowego, a jednocześnie otrzymują leki beta-adrenolityczne, gdyż działa przez mechanizm niezależny od receptorów beta-adrenergicznych. ²¹