Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan (Levosimendan Kabi, 2,5 mg/ml) wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki w tym przedziale¹.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji (Vss) lewozymendanu wynosi około 0,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na jego dystrybucję głównie w płynach pozakomórkowych. Lewozymendan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (97-98%), wiążąc się przede wszystkim z albuminą. W przypadku jego aktywnych metabolitów – OR-1855 i OR-1896, stopień wiązania z białkami jest znacznie niższy i wynosi odpowiednio 39% oraz 42%².

Metabolizm

Lewozymendan podlega całkowitemu metabolizmowi, a jedynie pomijalnie małe ilości macierzystej substancji są wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Proces metabolizmu przebiega dwoma głównymi szlakami³:

• Główny szlak (ok. 95%) obejmuje sprzężenie z nieaktywnymi związkami – cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną oraz koniugatami cysteiny⁴
• Około 5% lewozymendanu jest metabolizowane w jelicie poprzez redukcję do aktywnego metabolitu aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po reabsorpcji podlega działaniu N-acetylotransferazy, tworząc drugi aktywny metabolit OR-1896⁵

Istotną rolę w metabolizmie lewozymendanu odgrywa polimorfizm enzymu N-acetylotransferazy 2 (NAT2), który wpływa na proporcje tworzenia się aktywnych metabolitów. U osób z fenotypem szybkiej acetylacji dominującym metabolitem jest OR-1896, natomiast u osób wolno acetylujących – OR-1855. Pomimo tych różnic, ogólna ekspozycja na oba metabolity jest podobna, niezależnie od fenotypu acetylacji, co nie przekłada się na różnice w działaniu hemodynamicznym pomiędzy obiema grupami pacjentów⁶.

Wydłużone działanie hemodynamiczne lewozymendanu, utrzymujące się przez 7-9 dni po zakończeniu 24-godzinnej infuzji, przypisywane jest właśnie aktywnym metabolitom OR-1855 i OR-1896⁷.

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że lewozymendan oraz jego metabolity OR-1855 i OR-1896, przy stężeniach osiąganych podczas zalecanego dawkowania, nie hamują aktywności większości izoenzymów cytochromu P450, w tym⁸:

• Lewozymendan nie hamuje: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4
• Metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4

Wykazano natomiast, że lewozymendan jest inhibitorem CYP2C8 w badaniach in vitro⁹. Badania interakcji lekowych przeprowadzone u ludzi z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje CYP3A4 ani CYP2C9, a inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu¹⁰.

Eliminacja

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 ml/min/kg masy ciała, a okres półtrwania około 1 godziny. Substancja wydala się w 54% z moczem i w 44% z kałem. Ponad 95% dawki ulega eliminacji w ciągu jednego tygodnia¹¹. Ilości niezmienionego lewozymendanu wydalane z moczem są pomijalnie małe (< 0,05% dawki)¹².

Aktywne metabolity OR-1855 i OR-1896 formują się i eliminują z krwioobiegu powoli. Ich maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu, a okres półtrwania wynosi około 75-80 godzin. Metabolity te ulegają sprzężeniu lub filtracji w nerkach i są wydalane głównie z moczem¹³.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Lewozymendanu nie należy podawać dzieciom i młodzieży. Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat) są podobne do danych uzyskanych u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka aktywnych metabolitów nie była badana w populacji pediatrycznej¹⁴.

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lewozymendanu przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na lewozymendan może być nieco mniejsza¹⁵.

W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie frakcja niezwiązanego lewozymendanu była nieco zwiększona. Ponadto, pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) było większe nawet do 170%. Można sądzić, że wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę metabolitów OR-1855 i OR-1896 jest mniejszy niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek¹⁶.

Lewozymendan nie ulega dializie, natomiast jego aktywne metabolity – OR-1855 i OR-1896 – ulegają dializie, choć z niskimi wartościami klirensu dializy (około 8-23 ml/min). W związku z tym, sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki¹⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w wiązaniu z białkami w porównaniu do osób zdrowych¹⁸.

Farmakokinetyka lewozymendanu oraz jego aktywnych metabolitów OR-1855 i OR-1896 jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Jedyną różnicą jest nieco dłuższy okres półtrwania metabolitów OR-1855 i OR-1896 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby¹⁹.

Wpływ czynników demograficznych

Na podstawie analizy populacyjnej stwierdzono, że wiek, pochodzenie etniczne i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę lewozymendanu. Natomiast ta sama analiza wykazała, że objętość dystrybucji i całkowity klirens zależą od masy ciała pacjenta²⁰.