Właściwości farmakodynamiczne leku Levetiracetam Teva

Levetiracetam Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Substancją czynną preparatu jest lewetyracetam, który stanowi pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego). Pod względem chemicznym lewetyracetam nie wykazuje powiązań z innymi, obecnie stosowanymi substancjami przeciwpadaczkowymi.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie został w pełni poznany. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro oraz in vivo wskazują, że substancja ta nie wywiera wpływu na podstawowe właściwości komórkowe ani procesy neurotransmisji. Wyniki badań in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N oraz ograniczanie uwalniania jonów wapnia zgromadzonych wewnątrz neuronów.²

Dodatkowo lewetyracetam częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, indukowane przez cynk i beta-karboliny. Ponadto badania in vitro potwierdziły, że lewetyracetam wiąże się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to przypuszczalnie uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Istotna obserwacja dotyczy korelacji pomiędzy stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do białka SV2A a mocą ich działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie sugeruje, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe właściwości tego leku.³

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronne działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), co potwierdza szeroki profil farmakologiczny tej substancji.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby. W badaniach stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres obserwacji trwał do 18 tygodni. Analiza zsumowanych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których odnotowano redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg i 3000 mg lewetyracetamu, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo wskaźnik ten wyniósł 12,6%.⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat przeprowadzono w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. Okres obserwacji wynosił 14 tygodni. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego zaobserwowano u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. Przedłużona terapia wykazała całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 7,2% pacjentów.⁶

W przypadku niemowląt i małych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) skuteczność lewetyracetamu oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów, z 5-dniowym okresem leczenia. Pacjenci przyjmowali roztwór doustny w dawkach dobowych wynoszących 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., dostosowanych do odpowiedniego schematu zwiększania dawki dla danej grupy wiekowej. W badaniu zastosowano następujące schematy dawkowania: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększane do 40 mg/kg mc./dobę u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększane do 50 mg/kg mc./dobę u niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych.⁷

Głównym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Obserwację odpowiedzi na leczenie stwierdzono u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam w porównaniu do 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich grupach wiekowych. W przypadku kontynuacji długotrwałego leczenia, u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów – przez co najmniej rok. Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego jedynie 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.⁸

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów z nowo rozpoznaną padaczką

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400–1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.⁹

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna między grupami wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR). W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, leki przeciwpadaczkowe stosowane jednocześnie mogły zostać odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów spośród 69).¹⁰

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, chorujących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.¹¹

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹²

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną, u których występowały napady PGTC w ramach różnych zespołów klinicznych (młodzieńczej padaczki mioklonicznej, młodzieńczej padaczki z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczki z napadami nieświadomości oraz padaczki z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹³

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie częstości napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. Po dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹⁴