Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Lewetyracetam został poddany dokładnym badaniom przedklinicznym, które miały na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te pozwoliły określić profil bezpieczeństwa substancji oraz potencjalne zagrożenia związane z jej stosowaniem w warunkach klinicznych.¹

Badania farmakologiczne, genotoksyczność i rakotwórczość

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości lewetyracetamu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jest to kluczowy wniosek z badań przedklinicznych, potwierdzający podstawowe bezpieczeństwo substancji.²

Wpływ na wątrobę u gryzoni

W badaniach na szczurach i w mniejszym stopniu na myszach, zaobserwowano zmiany w wątrobie przy ekspozycji podobnej do tej stosowanej u ludzi. Efekty te nie były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Obserwowane zmiany wątrobowe obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Zmiany te zostały zinterpretowane jako reakcje adaptacyjne organizmu na działanie substancji.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania na szczurach wykazały brak działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję zarówno u samic jak i samców. Wniosek ten dotyczy dawek lewetyracetamu sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m².⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-foetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania drobnych zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) powodowała istotną toksyczność u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodu. Obserwowano również zwiększoną częstość płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i nieprawidłowościami szkieletowymi. W tym przypadku dawka NOAEL została określona na poziomie:

• <200 mg/kg mc./dobę dla samic
• 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Te wyniki wskazują na wyższą wrażliwość płodów królików na działanie lewetyracetamu w porównaniu z płodami szczurów.<sup data-drug="Levetiracetam Teva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, po zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAEL wyniosła 6

Rozwój około- i poporodowy

Badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wyniki wykazały, że dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0 jak i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Ta dawka odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁷

Badania na młodych osobnikach

Ważnym elementem przedklinicznej oceny bezpieczeństwa były badania na młodych osobnikach zwierząt. W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących:

• Rozwoju
• Dojrzewania

Badania te przeprowadzono przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te wskazują na dobry profil bezpieczeństwa lewetyracetamu u młodych osobników, co może mieć znaczenie dla stosowania leku w populacji pediatrycznej.⁸

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych dla lewetyracetamu