Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu – wprowadzenie

Lewetyracetam jest substancją czynną o korzystnym profilu farmakokinetycznym charakteryzującym się dobrą rozpuszczalnością i przenikalnością przez błony biologiczne. Profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Lek nie podlega istotnym zmianom klirensu po wielokrotnym podaniu, a jego farmakokinetyka nie wykazuje zróżnicowania związanego z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co istotne, profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Z uwagi na całkowite wchłanianie i liniowy przebieg farmakokinetyki, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. To eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Badania wykazały również znaczącą korelację między stężeniem leku w ślinie i osoczu (stosunek stężeń waha się od 1 do 1,7 dla postaci tabletki oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego).²

Wchłanianie lewetyracetamu

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, z całkowitą biodostępnością sięgającą niemal 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwane jest stosunkowo szybko – po około 1,3 godziny po podaniu. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach regularnego stosowania leku dwa razy na dobę. Przy pojedynczej dawce 1000 mg, typowe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na stopień wchłaniania leku.³

Dystrybucja lewetyracetamu w organizmie

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpadaczkowych, lewetyracetam charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%). Dotyczy to zarówno samej substancji czynnej, jak i jej głównego metabolitu. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Brak jest szczegółowych danych dotyczących dystrybucji leku w poszczególnych tkankach ludzkich.<sup data-drug="Levetiracetam Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm lewetyracetamu

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny, odpowiadający za przekształcenie 24% dawki, stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania metabolitu ucb L057. Proces ten nie zachodzi przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, lecz występuje w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Powstały metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Poza głównym metabolitem, zidentyfikowano dwa drugorzędne szlaki metaboliczne, które w sumie odpowiadają za niewielki procent przekształceń leku:

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)⁶
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)⁷

Inne niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Istotne jest, że nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁸

Potencjał interakcji enzymatycznych

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa również in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁹

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazywał niewielki wpływ lub nie wpływał wcale na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Zaobserwowano łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4 przez lewetyracetam. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną sugerują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Z tego względu, prawdopodobieństwo interakcji lewetyracetamu z innymi lekami, jak również innych leków z lewetyracetamem, jest niewielkie.¹⁰

Eliminacja lewetyracetamu

Średni okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie ulega zmianie w zależności od dawki, drogi podania ani po wielokrotnym podawaniu. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹¹

Główną drogę eliminacji stanowi wydalanie przez nerki, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki. W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹²

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg masy ciała i 4,2 ml/min/kg masy ciała. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i przez filtrację kłębuszkową. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin), co jest związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu, obliczane na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁵

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu – do około 25 godzin w okresie między dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie standardowej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%, głównie z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

U dzieci z padaczką w wieku od 6 do 12 lat po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg masy ciała) okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych z padaczką.¹⁸

Po podaniu wielokrotnym dzieciom z padaczką (w wieku od 4 do 12 lat) w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę, lewetyracetam ulega szybkiemu wchłanianiu. Stężenie maksymalne w osoczu występuje od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowy i proporcjonalny do dawki wzrost stężenia maksymalnego i pola pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu wynosi 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁹

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało po około 1 godzinie od podania. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁰

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała jest czynnikiem znacząco wpływającym na pozorny klirens (klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek pacjenta wpływa na oba parametry farmakokinetyczne. Efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²¹

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

W obu przeprowadzonych analizach farmakokinetyki populacyjnej zaobserwowano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy powoduje zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%.²²