Mechanizm działania lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej „Inne leki o działaniu immunosupresyjnym” (kod ATC: L04AX04). Wykazuje złożony mechanizm działania, który opiera się na kilku procesach molekularnych i komórkowych. Kluczowym elementem mechanizmu działania lenalidomidu jest jego bezpośrednie wiązanie z białkiem cereblon, będącym składnikiem kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).¹

W komórkach hematopoetycznych, lenalidomid po związaniu z cereblonem rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie do ich degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością oraz działaniem immunomodulacyjnym.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez kilka mechanizmów:

• Hamowanie proliferacji i indukcja apoptozy określonych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT

³

W przypadku zespołu mielodysplastycznego (MDS) z delecją 5q, lenalidomid wykazuje selektywne działanie, hamując aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego poprzez nasilenie apoptozy komórek z delecją 5q.⁴

Działanie synergistyczne z rytuksymabem

Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem prowadzi do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) w stosunku do komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego. Efekt ten stanowi istotny mechanizm synergistyczny w terapii skojarzonej.⁵

Dodatkowe mechanizmy działania

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również inne istotne aktywności, które przyczyniają się do jego skuteczności terapeutycznej:

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz blokowanie procesu tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (m.in. TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych fazy III, które objęły zarówno pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (sześć badań), jak i pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim (dwa badania).⁷

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym po ASCT

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym została przeprowadzona w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III z randomizacją, kontrolą placebo oraz podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych: CALGB 100104 i IFM 2005-02.⁸

Badanie CALGB 100104

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po leczeniu początkowym. Pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w okresie 90-100 dni po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT).⁹

Dawkowanie lenalidomidu w terapii podtrzymującej rozpoczynano od 10 mg podawanych raz na dobę w dniach od 1. do 28. w powtarzanych 28-dniowych cyklach, z możliwością zwiększenia dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Warto zaznaczyć, że badanie nie było zaprojektowane z całkowitym czasem przeżycia jako pierwszorzędowym punktem końcowym.¹¹

W badaniu wzięło udział łącznie 460 pacjentów, z czego 231 przydzielono do grupy otrzymującej lenalidomid, a 229 do grupy otrzymującej placebo. Charakterystyka demograficzna oraz cechy choroby były zbliżone w obu grupach.¹²

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu wcześniej zaplanowanego progu w analizie okresowej PFS. Po odślepieniu badania, pacjentom z grupy placebo umożliwiono zmianę leczenia na lenalidomid przed wystąpieniem progresji choroby.¹³

Wyniki analizy PFS w momencie odślepienia (po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej, z punktem odcięcia w dniu 17 grudnia 2009 roku i okresem obserwacji wynoszącym 15,5 miesiąca) wykazały istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu, o 62%, na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI niemożliwy do określenia) w grupie przyjmującej lenalidomid wobec 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo.<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia, po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej i zastosowaniu punktu odcięcia w daniu 17 grudnia 2009 roku (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały zmniejszenie o 62% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 14

Korzyści w odniesieniu do PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR), jak i w podgrupie pacjentów, u których nie osiągnięto CR.¹⁵

Wyniki badania CALGB 100104 dokumentują na dzień 1 lutego 2016 roku potwierdzają długoterminową skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po ASCT u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹⁶