Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują szereg badań toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, badań teratogenności oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, a także badań mutagenności. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa, które są kluczowe dla właściwego stosowania tego leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej lenalidomidu stwierdzono, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg masy ciała na dobę. Tak wysoka wartość dawki letalnej wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji.^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>2}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

Wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich trzech grupach dawkowania. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) jest mniejsza niż 75 mg/kg masy ciała na dobę. Wartość ta jest około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

Badania na małpach

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono również na małpach, których wyniki ukazały zależność efektów toksycznych od wielkości dawki:⁴

• Dawki 4 i 6 mg/kg mc./dobę podawane przez okres do 20 tygodni prowadziły do śmiertelności i istotnej toksyczności obejmującej:
  • znaczne zmniejszenie masy ciała
  • zmniejszenie liczby krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi
  • krwotok wielonarządowy
  • zapalenie przewodu pokarmowego
  • atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego⁵
• Dawki 1 i 2 mg/kg mc./dobę podawane przez okres do 1 roku powodowały odwracalne zmiany, w tym:
  • zmiany w komórkowości szpiku kostnego
  • niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
  • atrofię grasicy
  • niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg mc./dobę, która odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC⁶

Teratogenność i wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na małpach

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg mc. na dobę. Wyniki wykazały, że lenalidomid powoduje u potomstwa eksponowanych samic liczne wady wrodzone, w tym:⁷

• Zewnętrzne wady wrodzone:
  • atrezja odbytu
  • wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
    • kończyny zgięte
    • kończyny skrócone
    • kończyny wadliwie rozwinięte
    • kończyny bez rotacji
    • kończyny bez części
    • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
    • polidaktylia (zwiększona liczba palców)⁸

U pojedynczych płodów małp obserwowano również różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:⁹

• odbarwienie narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona¹⁰

Badania na królikach

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono również na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące efekty, zależne od dawki:¹¹

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc./dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane po podaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – obserwowana po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc./dobę¹²

Warto podkreślić, że chociaż wymienione działania występowały przy dawkach toksycznych dla matek, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku na płód.¹³

Mutagenność

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjalnego działania mutagennego lenalidomidu. W badaniach zastosowano różne modele eksperymentalne:¹⁴

Badania in vitro:

• mutacje bakterii
• limfocyty ludzkie
• komórki chłoniaka myszy
• transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• mikrojąderka komórkowe szczura

Wyniki badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo ujawniły brak działania lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym, co wskazuje na niski potencjał mutagenny tej substancji.¹⁵

Działanie rakotwórcze

Należy odnotować, że nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹⁶