Właściwości farmakokinetyczne leku Lenalidomide Zentiva

Lenalidomid jest lekiem o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które są istotne dla zrozumienia jego działania w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem charakterystyki chemicznej, parametrów ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) oraz wpływu różnych czynników na farmakokinetykę leku.¹

Charakterystyka chemiczna

Lenalidomid zawiera w swojej strukturze asymetryczny atom węgla, co determinuje występowanie leku w dwóch aktywnych optycznie formach: S(-) i S(+). Preparat Lenalidomide Zentiva wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względna ekspozycja w osoczu enancjomerów wynosi w przybliżeniu 56% dla formy S(-) i 44% dla formy S(+). Pod względem rozpuszczalności, lek wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność osiąga w 0,1N buforze HCl.²

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.³

Spożycie pokarmu ma wpływ na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. Jednoczesne przyjęcie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku zmniejsza zakres wchłaniania leku u zdrowych ochotników, powodując redukcję wartości AUC o około 20% oraz wartości Cmax o 50% w osoczu. Niemniej jednak, w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego, lek podawano niezależnie od posiłku i ustalono jego skuteczność oraz bezpieczeństwo. Z tego względu Lenalidomide Zentiva można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od jedzenia.⁴

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi, w tym ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi oraz z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁵

Dystrybucja

Lenalidomid znakowany radioaktywnym węglem ¹⁴C wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu. Badania in vitro wykazały, że średnie wiązanie z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Ta relatywnie niska wartość wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku w tkankach.⁶

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest, że lenalidomid przenika do nasienia po podaniu 25 mg na dobę. Obecność leku w nasieniu jest jednak znikoma (mniej niż 0,01% podanej dawki), a substancja staje się niewykrywalna po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn. Jest to ważna informacja w kontekście potencjalnego ryzyka teratogennego.<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę obecny jest on w ludzkim nasieniu (7

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu dostarczają ważnych informacji dotyczących potencjalnych interakcji lekowych. Wyniki wskazują, że lenalidomid nie jest przekształcany przez enzymy układu cytochromu P450, co sugeruje niskie prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z lekami hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450.⁸

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub transferazy glukuronylowej UGT1A1. Z tego względu prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów jest niewielkie.⁹

Badania transporterów błonowych wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu ważnych białek transportowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)

Te dane wskazują na niskie ryzyko interakcji na poziomie transporterów błonowych.¹⁰

Ponadto, wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2, co dodatkowo obniża ryzyko interakcji farmakokinetycznych.¹¹

Eliminacja

Lenalidomid jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydalanie nerkowe. Proces ten odgrywa kluczową rolę w całkowitym klirensie leku, stanowiąc aż 90% u osób z prawidłową czynnością nerek. Pozostałe 4% substancji wydalane jest z kałem.¹²

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, gdyż aż 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Metabolity leku – hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹³

Klirens nerkowy lenalidomidu przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest w pewnym zakresie czynnie wydalany przez nerki, a nie tylko biernie filtrowany.¹⁴

Okres półtrwania (T_1/2) lenalidomidu w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.¹⁵

Pojedyncza 4-godzinna sesja dializy usuwa około 30% leku z organizmu, co ma istotne znaczenie przy dawkowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁶

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek

Chociaż nie przeprowadzono szczególnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analiza populacyjna obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek per se nie wpływa na klirens lenalidomidu. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego przy ustalaniu dawki dla tej grupy pacjentów konieczne jest zachowanie ostrożności oraz regularne monitorowanie funkcji nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji lenalidomidu, zaburzenia czynności tych narządów mają znaczący wpływ na farmakokinetykę leku. Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe wykazały, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (18

Okres półtrwania lenalidomidu uległ znacznemu wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (poniżej 50 ml/min). Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie zmieniały wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym.^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (19}

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu obejmująca pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN lub aktywność AspAT >GGN) wykazała, że tego rodzaju zaburzenia nie wpływają na klirens leku, a tym samym na ekspozycję w osoczu. Należy jednak podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.^{1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.”>20}

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że szereg czynników wewnętrznych nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. Do tych czynników należą:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)

Dane te sugerują, że modyfikacja dawki ze względu na powyższe czynniki nie jest konieczna.²¹