Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu obejmowały szereg modeli zwierzęcych, oceniających toksyczność rozwojową, ostrą i przewlekłą oraz potencjał mutagenny. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Toksyczność rozwojowa

Badania na modelach małpich wykazały, że lenalidomid powoduje poważne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano lek w okresie ciąży. Zaobserwowano liczne zewnętrzne malformacje, w tym atrezję odbytu oraz różnorodne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych. Obserwowane anomalie obejmowały kończyny zgięte, skrócone i wadliwie rozwinięte, zaburzenia rotacji, częściowy brak kończyn oraz przypadki oligo- i polidaktylii (nieprawidłowa liczba palców).²

Poza wadami zewnętrznymi, u pojedynczych płodów małp zaobserwowano także różnorodne nieprawidłowości narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienia różnych narządów
• Czerwone ogniska na narządach wewnętrznych
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowo, badania na królikach ujawniły istotne zaburzenia rozwojowe po podaniu lenalidomidu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg mc./dobę zaobserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki. Przy najwyższej dawce (20 mg/kg mc./dobę) stwierdzono przemieszczenie nerek. Pomimo że efekty te wystąpiły przy dawkach toksycznych dla samic, uznano je za bezpośredni efekt działania leku. W tych samych grupach dawkowych (10 i 20 mg/kg mc./dobę) wykazano także zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg mc./dobę, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa w kontekście dawek stosowanych terapeutycznie.^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>5}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, lenalidomid podawany doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg mc./dobę przez okres do 26 tygodni powodował odwracalne, zależne od leczenia zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych. Efekt ten występował przy wszystkich badanych dawkach i był bardziej zaznaczony u samic. Na podstawie tych wyników ustalono, że dawka NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) jest mniejsza niż 75 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie wartości AUC.⁶

Badania na małpach

Badania na małpach wykazały znacznie większą wrażliwość tego gatunku na toksyczne działanie lenalidomidu w porównaniu do gryzoni. Wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg mc./dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, w tym:⁷

• Śmiertelności
• Znacznego zmniejszenia masy ciała
• Zmniejszenia liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi
• Krwotoków wielonarządowych
• Zapalenia przewodu pokarmowego
• Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach – 1 i 2 mg/kg mc./dobę – podawanych przez okres do 1 roku, obserwowano łagodniejsze, lecz wciąż istotne zmiany, które obejmowały:⁸

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Co istotne, nawet przy najniższej badanej dawce (1 mg/kg mc./dobę) obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej ekspozycji, co dawka stosowana u ludzi, obliczana na podstawie porównania wartości AUC.⁹

Genotoksyczność i kancerogenność

Przeprowadzone badania mutagenności in vitro i in vivo nie wykazały działania genotoksycznego lenalidomidu. W testach in vitro analizowano:¹⁰

• Mutacje bakterii
• Wpływ na limfocyty ludzkie
• Działanie na komórki chłoniaka myszy
• Transformację komórek zarodkowych chomika syryjskiego

W badaniach in vivo oceniano występowanie mikrojąderek komórkowych u szczura. Wszystkie przeprowadzone testy wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹¹

Należy zaznaczyć, że do chwili obecnej nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze lenalidomidu w modelach długoterminowych.¹²

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na istotne ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem lenalidomidu, co znajduje odzwierciedlenie w ścisłych przeciwwskazaniach do stosowania leku w okresie ciąży oraz wymogu stosowania skutecznej antykoncepcji u pacjentów w wieku rozrodczym. Ponadto, dane dotyczące toksyczności hematologicznej w modelach zwierzęcych, szczególnie u małp, są zgodne z obserwowanymi klinicznie działaniami niepożądanymi lenalidomidu i uzasadniają konieczność regularnego monitorowania morfologii krwi u pacjentów otrzymujących ten lek.