Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną stosowaną w leczeniu wielu nowotworów hematologicznych. Jego właściwości farmakokinetyczne determinują sposób dawkowania oraz potencjalne ryzyko interakcji lekowych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną lenalidomidu, obejmującą jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie, a także wpływ różnych czynników wewnętrznych i zewnętrznych na te procesy.¹

Struktura chemiczna i rozpuszczalność

Lenalidomid posiada w swojej strukturze asymetryczny atom węgla, co prowadzi do występowania dwóch aktywnych optycznie form: S(-) i S(+). Produkt leczniczy wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna tych enancjomerów. Względna ekspozycja w osoczu enancjomerów S(-) i S(+) wynosi odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje większą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1N buforze HCl.²

Wchłanianie

Lenalidomid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, szczególnie gdy jest przyjmowany na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zwiększania dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku wraz z lenalidomidem może wpływać na parametry jego wchłaniania. U zdrowych ochotników jednoczesne przyjęcie takiego posiłku zmniejszało zakres wchłaniania, prowadząc do redukcji wartości AUC o około 20% oraz Cmax o 50% w osoczu. Jednakże, w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których ustalano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid może być przyjmowany zarówno z pożywieniem, jak i niezależnie od posiłku.⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁵

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z zastosowaniem lenalidomidu znakowanego ¹⁴C wykazały, że średnie wiązanie z białkami osocza u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wynosi 23%, a u zdrowych ochotników 29%.⁶

Lenalidomid po podaniu w dawce 25 mg na dobę przenika do ludzkiego nasienia, gdzie jego stężenie stanowi mniej niż 0,01% podanej dawki. Lek staje się niewykrywalny w nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie.<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę obecny jest on w ludzkim nasieniu (7

Metabolizm

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem metabolizmu. Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest przekształcany przez enzymy układu cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu jednocześnie z lekami, które hamują enzymy układu cytochromu P450, prawdopodobnie nie spowoduje istotnych klinicznie interakcji metabolicznych.⁸

Badania in vitro wskazują również, że lenalidomid nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Z tego względu znaczące klinicznie interakcje w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu i produktów leczniczych będących substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.⁹

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących transporterów:

• Białka oporności raka piersi (BCRP)¹⁰
• Transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)¹¹
• Transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)¹²
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)¹³
• Transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)¹⁴
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1¹⁵
• Transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)¹⁶

Ponadto, wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności następujących transporterów: pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.¹⁷

Wydalanie

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi około 90% całkowitego klirensu lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek, natomiast 4% substancji wydalane jest z kałem.¹⁸

Szczególnie warto podkreślić, że lenalidomid jest słabo metabolizowany, o czym świadczy fakt, że 82% podanej dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity, takie jak hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid, stanowią odpowiednio tylko 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest co najmniej w pewnym zakresie aktywnie wydalany przez nerki.²⁰

Okres półtrwania

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim od 3 do 5 godzin.²¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów w wieku od 39 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas ustalania dawki oraz regularne kontrolowanie czynności nerek.²²

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• Klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny²³
• Klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta²⁴

Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (poniżej 50 ml/min), co powoduje zwiększenie wartości AUC. Wartość AUC była zwiększona odpowiednio około:

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (25
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (26
• 5-krotnie u osób z krańcowym stadium niewydolności nerek<sup data-drug="Lenalidomide Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (27

Okres półtrwania lenalidomidu uległ wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (<50 ml/min). Zaburzenia czynności nerek nie zmieniały jednak wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym.^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (28}

Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu.²⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x górna granica normy (GGN) lub aktywność AspAT >GGN. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu).^{1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu).”>30}

Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.³¹

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że następujące czynniki nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (zakres 33-135 kg)³²
• Płeć³³
• Rasa³⁴
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)³⁵