Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Zentiva 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania lenalidomidu dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa substancji, wskazując na potencjalne zagrożenia związane z jej stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa lenalidomidu.¹

Toksyczny wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę, wykazano, że substancja ta powoduje znaczące wady wrodzone u potomstwa. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Atrezję odbytu – całkowite zarośnięcie odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny bez rotacji
  • Brak części kończyn
  • Oligodaktylia

  (zmniejszona liczba palców)

  • Polidaktylia

  (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów małp zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzono na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc. na dobę (z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek po podaniu dawki 20 mg/kg mc. na dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg mc. na dobę

Warto podkreślić, że chociaż te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Ostra toksyczność

Lenalidomid wykazuje potencjał do wywoływania ostrej toksyczności. W badaniach na gryzoniach minimalne dawki letalne po podaniu doustnym były wyższe niż 2000 mg/kg masy ciała na dobę.^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

U szczurów wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich badanych dawek (75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę), przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic.⁷

Ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), jest mniejsza niż 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC.⁸

Badania na małpach

U małp wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg mc. na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków zdrowotnych, w tym:⁹

• Zwiększonej śmiertelności
• Istotnej toksyczności objawiającej się:
  • Znacznym zmniejszeniem masy ciała
  • Zmniejszeniem liczby krwinek białych
  • Zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych
  • Zmniejszeniem liczby płytek krwi
  • Krwotokiem wielonarządowym
  • Zapaleniem przewodu pokarmowego
  • Atrofią układu chłonnego
  • Atrofią szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg mc. na dobę) podawanych przez okres do 1 roku obserwowano mniej nasilone, odwracalne zmiany:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę, która odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi (obliczanej przez porównanie wartości AUC), obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych.¹¹

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro obejmowały:

• Test mutacji bakterii
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojąderek komórkowych na szczurach

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Potencjał kancerogenny

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lenalidomidu.¹⁴

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na istotne ryzyko teratogenności lenalidomidu, potwierdzone w badaniach na różnych gatunkach zwierząt, oraz potencjalne działania toksyczne przy podawaniu wielokrotnym, szczególnie dotyczące układu krwiotwórczego i narządów limfatycznych. Dane te stanowią ważne uzupełnienie klinicznego profilu bezpieczeństwa tego leku i uzasadniają szczególne środki ostrożności przy jego stosowaniu, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym.¹⁵