Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu – wprowadzenie

Lenalidomid to substancja czynna występująca w postaci mieszaniny racemicznej z dwoma aktywnymi optycznie formami: S(-) oraz S(+), wynikającymi z obecności asymetrycznego atomu węgla w cząsteczce. Względna ekspozycja w osoczu dla enancjomerów S(-) i S(+) wynosi odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1N buforze HCl, choć jest również dobrze rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych ¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U zdrowych ochotników na czczo maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Zarówno Cmax, jak i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie ².

Wpływ pożywienia na wchłanianie

Spożywanie lenalidomidu wraz z posiłkiem bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym zmniejsza zakres wchłaniania leku. U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie AUC o około 20% oraz Cmax o 50% w osoczu. Istotne jest jednak, że w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować zarówno z pożywieniem, jak i bez posiłku ³.

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza ⁴.

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem lenalidomidu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że średni stopień wiązania u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wynosi 23%, natomiast u zdrowych ochotników 29% ⁵.

Lenalidomid przenika do nasienia u mężczyzn. Po podaniu 25 mg lenalidomidu na dobę, w ludzkim nasieniu wykrywane jest <0,01% podanej dawki. Substancja staje się niewykrywalna w nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania leku zdrowemu mężczyźnie ⁶.

Metabolizm i wydalanie

Metabolizm enzymatyczny

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450. To sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 prawdopodobnie nie spowoduje istotnych interakcji metabolicznych. Dodatkowo badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami będącymi substratami tych enzymów ⁷.

Interakcje z transporterami lekowymi

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportujących:

• białka oporności raka piersi (BCRP) ⁸
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3) ⁹
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3) ¹⁰
• polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP1B1) ¹¹
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2) ¹²
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) ¹³
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2) ¹⁴

Dodatkowo badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności następujących białek transportujących: pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), białka oporności raka piersi (BCRP), białka oporności wielolekowej MRP2, transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) oraz transportera kationów organicznych OCT2 ¹⁵.

Drogi wydalania

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%, podczas gdy jedynie 4% substancji wydalane jest z kałem ¹⁶.

Lenalidomid jest słabo metabolizowany, 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Metabolity hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki ¹⁷.

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest w pewnym zakresie aktywnie wydalany ¹⁸.

Okres półtrwania

Okres półtrwania w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim od 3 do 5 godzin ¹⁹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono szczególnych klinicznych badań oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów w wieku od 39 do 85 lat i wskazuje, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu). Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas ustalania dawki i monitorowanie czynności nerek ²⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniach zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań wykazały, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (<50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. Wartość AUC była zwiększona odpowiednio około:

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• 5-krotnie u osób z krańcowym stadium niewydolności nerek

Powyższe zwiększenie obserwowano w porównaniu z grupą składającą się z osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek ²¹.

Okres półtrwania lenalidomidu znacząco wydłuża się wraz z pogorszeniem czynności nerek:

• około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min
• ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (<50 ml/min)

Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% leku z organizmu ²².

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja w osoczu) ²³.

Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ²⁴.

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u dorosłych pacjentów następujące czynniki nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu:

• masa ciała (33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)

²⁵