Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Teva 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid został szeroko przebadany w warunkach przedklinicznych w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego, genotoksycznego oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach oceniających ostrą toksyczność lenalidomidu wykazano, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach, którym podawano doustnie dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, wykazały odwracalne, zależne od leczenia zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był wyraźniej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

W badaniach na małpach, którym podawano wielokrotnie doustne dawki 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni, zaobserwowano poważne skutki toksyczne prowadzące do śmiertelności. Objawy toksyczności obejmowały:⁴

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych małpom przez okres do 1 roku zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę odnotowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.⁵

Badania teratogenności

Przeprowadzono szczegółowe badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań wykazały, że lenalidomid powodował poważne wady wrodzone u potomstwa samic, którym substancję podawano w trakcie ciąży. Zaobserwowane wady obejmowały:⁶

• Atrezję odbytu (brak lub zarośnięcie naturalnego otworu odbytu)
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Brak rotacji kończyn z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia

  (zmniejszona liczba palców)

  • Polidaktylia

  (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak: odbarwienie narządów, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie rozwinięta przepona.⁷

Badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki, a przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Pomimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na płód. Dodatkowo przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę zaobserwowano zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁸

Badania genotoksyczności

W celu oceny potencjalnego działania mutagennego lenalidomidu przeprowadzono szereg badań zarówno in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały:

• Testy na mutacje bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Z kolei badania in vivo skupiły się na analizie mikrojąder komórkowych szczura. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, dlatego potencjał rakotwórczy tej substancji nie został w pełni scharakteryzowany w warunkach przedklinicznych.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na istotne ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem lenalidomidu, co uzasadnia ścisłą kontrolę i przeciwwskazania do stosowania podczas ciąży. Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące wad wrodzonych kończyn i narządów wewnętrznych u płodów małp i królików. Badania toksyczności przewlekłej wykazały wpływ na układ krwiotwórczy, szczególnie przy wyższych dawkach, co również ma znaczenie kliniczne i wymaga monitorowania morfologii krwi podczas terapii. Brak działania mutagennego jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa, jednak niedobór danych dotyczących potencjału karcynogennego stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu.