Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Teva 15 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych lenalidomidu

Lenalidomid to substancja aktywna występująca w postaci mieszaniny racemicznej, zawierającej enancjomery S(-) i R(+) w stosunku około 56% do 44%, co wynika z obecności asymetrycznego atomu węgla w cząsteczce. Substancja ta charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, a najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl. ¹

Wchłanianie i dystrybucja lenalidomidu

Proces wchłaniania

Lenalidomid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu doustnym na czczo. Istotną obserwacją farmakokinetyczną jest proporcjonalny wzrost maksymalnego stężenia oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Wielokrotne podawanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji leku w organizmie. ²

Badania populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest porównywalna u pacjentów z różnymi wskazaniami: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza. ³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie pokarmów może znacząco wpłynąć na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników równoczesne spożycie posiłków bogatych w tłuszcze i wysokokalorycznych powoduje obniżenie wchłaniania leku, skutkując około 20% zmniejszeniem wartości AUC oraz 50% obniżeniem Cmax w osoczu. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, produkt był podawany bez szczególnych zaleceń dotyczących przyjmowania pokarmu. W praktyce klinicznej lenalidomid może być zatem podawany niezależnie od posiłków. ⁴

Dystrybucja w organizmie

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C) lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania z białkami wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. ⁵

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej, gdzie po podaniu dawki 25 mg/dobę stężenie leku wynosi mniej niż 0,01% zastosowanej dawki. Lek staje się niewykrywalny w spermie już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji. ⁶

Metabolizm i eliminacja lenalidomidu

Metabolizm

Badania in vitro dotyczące metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja ta nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ sugeruje, że równoczesne podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do interakcji metabolicznych. Dodatkowo, wyniki badań in vitro pokazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów. ⁷

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu – aż 82% dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. ⁸

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu ważnych transporterów, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)

⁹

Badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie hamuje aktywności takich transporterów jak: pompa eksportująca sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. ¹⁰

Drogi eliminacji

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu leku wynosi 90%, podczas gdy pozostałe 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. ¹¹

Ważnym aspektem farmakokinetyki lenalidomidu jest fakt, że jego klirens nerkowy przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydalanie leku przez nerki, przynajmniej częściowo. ¹²

Okres półtrwania

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin) u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę. Podobny okres półtrwania obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza. ¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Mimo że nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu (a tym samym ekspozycja na lek w osoczu) nie jest zależny od wieku. Jednakże, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u osób starszych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie funkcji nerek. ¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z nowotworami) dostarczyły ważnych informacji klinicznych. Czynność nerek oceniano za pomocą dwóch metod: pomiaru klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz oszacowania klirensu kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta. ¹⁵

Wyniki badań wykazały wyraźny wpływ czynności nerek na farmakokinetykę lenalidomidu:

• Wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC
• AUC zwiększa się 2,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• AUC zwiększa się 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• AUC zwiększa się 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek

¹⁶

Zaburzenia czynności nerek wpływają również na okres półtrwania lenalidomidu, który wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Istotne jest jednak to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ¹⁷

Badania wykazały, że około 30% lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy. ¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu objęły także osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × GGN lub aktywność AST > GGN. Wyniki tych badań wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jednak danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁹

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu dostarczyły również informacji o wpływie innych czynników wewnętrznych na farmakokinetykę leku. Wykazano, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. ²⁰