Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego lenalidomidu przeprowadzono szereg badań toksykologicznych, mutagenności oraz teratogenności na modelach zwierzęcych, które dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni określono na poziomie powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w przypadku ostrego przedawkowania. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni prowadziło do odwracalnego, zależnego od leczenia zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level) określono jako wartość poniżej 75 mg/kg/dobę, co przekracza około 25-krotnie dobową ekspozycję u ludzi ocenianą na podstawie wartości AUC.³

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na małpach, wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych działań toksycznych, w tym:

• śmiertelności zwierząt
• znacznej utraty masy ciała
• zmniejszenia liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotoków wielonarządowych
• zapalenia przewodu pokarmowego
• atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

⁴

Przy mniejszych dawkach – 1 i 2 mg/kg/dobę – podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu ekspozycji u ludzi (na podstawie porównania wartości AUC), obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych.⁵

Badania mutagenności

Kompleksowe badania potencjału mutagennego lenalidomidu przeprowadzono zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo. W badaniach in vitro oceniano:

• mutacje bakterii
• wpływ na limfocyty ludzkie
• działanie na komórki chłoniaka myszy
• transformację komórek zarodkowych chomika syryjskiego

⁶

Badania in vivo obejmowały analizę mikrojąderek komórkowych szczura. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.⁸

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań wykazały, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic narażonych na ten związek w okresie ciąży, w tym:

• atrezję odbytu
• wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • kończyny o braku rotacji z (lub) bez części kończyny
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

⁹

U pojedynczych płodów małp zaobserwowano również różnorodne efekty dotyczące narządów wewnętrznych, w tym:

• odbarwienie narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona

¹⁰

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono wcześniej u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę zaobserwowano brak płata środkowego płuc, z efektem zależnym od wielkości dawki. Przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów. Należy podkreślić, że chociaż te działania niepożądane występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na jego potencjalne działanie teratogenne, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów. Wykazano również, że przy wyższych dawkach lenalidomid może powodować toksyczność narządową, szczególnie w zakresie układu krwiotwórczego i nerek. Brak dowodów na działanie mutagenne potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa w tym aspekcie, jednak brak badań karcynogenności uniemożliwia pełną ocenę ryzyka związanego z długotrwałym stosowaniem leku.¹²